«Золгенсма»: вливание двух миллионов долларов

Своеобразный рекорд прошлого года: на рынок вышло самое дорогое лекарство всех времен и народов, препарат «Золгенсма» для генной терапии спинальной мышечной атрофии (СМА). Разбираемся, за что берут такие огромные деньги.

Художник В.Камаев

Что такое спинальная мышечная атрофия? Строго говоря, это не одна болезнь, а группа заболеваний, при которых повреждаются или гибнут нервные клетки (нейроны) передних рогов спинного мозга. На срезе спинного мозга его серое вещество (та часть, где находятся тела нейронов) похоже на бабочку. Задняя пара «крыльев» — в анатомии они называются задними рогами — принимают входящую информацию. Через передние рога информация выходит: в них находятся двигательные нейроны (мотонейроны), которые отвечают за сокращения поперечно-полосатых мышц, иными словами, за двигательную активность.

Понятно, что происходит, когда эти нейроны погибают: человек теряет способность двигаться, младенцы не держат головку, не могут ползать, взрослый человек не способен ходить, нарушаются глотательные движения, дыхание... различные виды СМА могут прогрессировать быстрее или медленнее: человек может неминуемо умереть в раннем детстве или успеть стать взрослым и даже прожить достаточно долгую, хотя и непростую жизнь.

СМА в наиболее распространенной форме — аутосомно-рецессивное заболевание. «Аутосомное» значит, что ген болезни связан с неполовой хромосомой. В данном случае с пятой, где находится ген SMN1, — это сокращение образовано от английского survival of motor neuron, «выживание мотонейрона». Любая мутация, из-за которой отсутствует важный участок в белке SMN или сильно нарушено его строение, может привести к развитию СМА. Самая частая из этих мутаций — полное отсутствие так называемого седьмого экзона гена SMN1.

«Рецессивное» значит, что болезнь, к счастью, не развивается, если у человека одна из двух копий гена, доставшихся ему от мамы и папы, нормальная, а другая содержит мутацию. По разным оценкам, на каждых 35–70 человек приходится один носитель мутации, способной вызвать СМА, но она никак себя не проявляет в присутствии нормальной копии гена. Проблемы начинаются, только если ребенок получает две такие мутации, со стороны матери и со стороны отца. Для здоровых супругов, если они оба имеют мутацию в SMN1, риск рождения больного ребенка — 25%. Человек со СМА рождается примерно один раз на 6000–10 000 живых новорожденных (число относительно невысоко, поскольку часть плодов погибает во время беременности). Это может случиться в семье, где ничто не предвещало беды, не было никаких генетических заболеваний: о бессимптомном носительстве, как правило, никто не знает.

Частота случаев СМА в мире — примерно один человек на 11 000. Хотя спинальная мышечная атрофия относится к редким заболеваниям (орфанным, как говорят медики), тем не менее это вторая после муковисцидоза по распространенности наследственная болезнь среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.

У человека в пятой хромосоме есть еще ген SMN2, очень похожий на SMN1. Интересно то, что у некоторых людей есть дополнительные копии SMN2, иногда их бывает до восьми в одной клетке. Ген SMN2 тоже кодирует белок SMN, правда, из-за дефекта в нуклеотидной последовательности и белок получается в основном дефектный — укороченный, нестабильный. Но малое количество функционального белка может смягчить симптомы заболевания, то есть при СМА иметь больше копий SMN2 хорошо — большое невезение компенсируется небольшим везением. Поэтому при генной диагностике, если есть подозрения на СМА, проверяют и тот, и другой ген. SMN2 сыграет в нашем рассказе особую роль.

Спинальную мышечную атрофию вызывают также мутации во многих других генах, но подобные заболевания редки даже по сравнению со «СМА пятой хромосомы».

Как бороться с этой болезнью? Это тот самый случай, когда лучшее лечение — профилактика. Сейчас в России можно заказать тестирование на гены основных наследственных заболеваний; парам, состоящим в кровнородственном браке или уже родившим больного ребенка, его настоятельно рекомендуют, всем остальным — по желанию. Цена — десятки тысяч рублей на одного из родителей — выглядит солидной, но все познается в сравнении, как мы сейчас увидим. Если все же родился больной человек — радикального лечения до недавнего времени не предлагалось: физиотерапия, массаж и лечебная физкультура, ортопедические приспособления, диетическое питание и прочие поддерживающие меры, до искусственной вентиляции легких включительно.

Правила игры изменили генетика и молекулярная медицина. В декабре 2016 в США был одобрен первый специализированный препарат для лечения СМА, разработанный компаниями «Biogen» и «Ionis Pharmaceutical». Его коммерческое название — «спинраза» (Spinraza), международное непатентованное — нусинерсен. «Спинразу» вводят в виде инъекций в спинной мозг. Ее активное вещество — олигонуклеотид: синтетическая молекула, похожая на РНК, но особым образом модифицированная; период полураспада такой молекулы в тканях спинного мозга достигает полугода. Этот олигонуклеотид связывается с матричной РНК гена SMN2, и в результате этого связывания клетки начинают производить функциональный белок выживания мононейронов. таким образом, препарат помогает больным с любыми мутациями в SMN1: его мишень — не сам этот ген, а его «дублер».

В США и Евросоюзе «Спинраза» имеет статус орфанного препарата: таким препаратам облегчают выход на рынок, продлевают сроки эксклюзивной продажи, предоставляют налоговые льготы. Руководящие органы отдают себе отчет в том, что поиск лечения редкой болезни может привести к прорыву, важному для всего человечества. Сегодня на генную терапию соглашаются тяжело больные люди, которым нечего терять, а завтра, если все сложится удачно, появится настолько безопасная терапия, что ее можно будет использовать и не при таких экстренных состояниях.

Эксклюзивные продажи имеют свой минус. Стоимость лечения «спинразой» — 125 000 долларов за одно вливание, то есть 750 000 долларов в первый год и затем по 375 000 ежегодно. Это делает «Спинразу» одним из самых дорогих лекарств в мире; многие называют его цену необоснованно и неэтично высокой, и не каждое государство соглашается компенсировать гражданам такое дорогостоящее лечение. Тем не менее на сайте препарата говорится, что к концу 2018 года лечение «Спинразой» получали более 2600 человек, из них более трети — взрослые.

«Спинраза» только недавно была одобрена для применения в России. В 2016 году компания «Biogen» стала спонсором гуманитарной программы раннего доступа к терапии пациентов до двух лет со спинальной мышечной атрофией I типа (самой тяжелой). С помощью этой программы лечение получили более 750 пациентов в 29 странах мира. В России в программу раннего доступа попали 40 детей, первый раз им ввели препарат 1 июля 2019 года. Но эта программа рассчитана на один год, дальше пожизненное лечение должно оплачивать государство.

Однако «Спинраза» — далеко не самое дорогое лекарство.

А какое самое дорогое? Самый дорогой препарат против СМА и вообще самое дорогое на сегодня лекарство в мире предлагает «Novartis» — международная фармкомпания со штаб-квартирой в Швейцарии. Препарат Zolgensma («Золгенсма», также встречается транскрипция «Золдженсма») американское Управление по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) одобрило совсем недавно, в мае 2019 года. (Точнее, разрешение получила компания «AveXis», которую «Novartis» купила в 2018 году за 8,7 млрд долларов.) Разрешено было применение препарата для лечения детей в возрасте младше двух лет.

«Золгенсма» (она же AVXS-101, или онасемноген абепарвовек) работает как лекарство из научной фантастики: единственная доза обеспечивает внедрение в мотонейроны функциональной копии гена SMN1. ДНК с правильной копией гена содержится в оболочке аденоассоциированного вируса 9. Этот непатогенный вирус давно используется для доставки генетического материала из-за умения проникать в клетки и встраивать свой геном в геном хозяина; в мире сейчас идет множество клинических испытаний с его участием.

Когда вектор доставляет ген в нейроны, в них налаживается выработка белка SMN и неизлечимая болезнь отступает. После однократного введения препарата — однократного, не несколько раз в год всю жизнь, причем введения внутривенного, а не в позвоночник! — пациенты, находившиеся на искусственной вентиляции легких, начинают самостоятельно дышать, у них улучшаются двигательные навыки, у некоторых детей — даже до возрастной нормы. Отмечаются побочные эффекты — рвота, неблагоприятное действие на печень (за состоянием печени во время и после инъекции пристально наблюдают). Но препарат лечит.

Нехороша в нем только цена — 2 125 000 долларов за дозу.

Почему так дорого?! Два миллиона долларов — для большинства россиян сумма с трудом вообразимая, а для меньшинства тоже немаленькая. Что в этом лекарстве такого лютобешено-дорогого и как «Новартису» не стыдно наживаться на страданиях детей?

Причины изложены в материале С.В. Багоцкого о Мейнарде Смите в этом же номере: теория игр, баланс между суммой, которую хотел бы получить продавец, и которую может заплатить покупатель. Большинство родителей готовы отдать все, что угодно, только бы ребенок был здоров, а два миллиона — все-таки гораздо меньше, чем «что угодно». И потом, речь идет о единственной дозе, тогда как альтернативное лекарство, «Спинразу», больной должен получать всю жизнь; читатель сам может подсчитать, на какой год «Спинраза» обгонит «Золгенсму» в цене.

С другой стороны, разработчики тратят много денег на создание лекарства, тем более инновационного (или, как в данном случае, на покупку компании-разработчика). Так что вполне понятно желание эти деньги вернуть, и хорошо бы с прибылью: жить компании надо, сотрудникам надо платить зарплату, владельцам производственных и прочих площадей — аренду и т. п. Если бы это было лекарство вроде аспирина или парацетамола, которое купит каждый, можно было бы поставить низкую цену. Но данное лекарство нужно единицам из тысяч, если не десятков тысяч. Зато уж им оно нужно в буквальном смысле смертельно. Продажи препарата в сентябре достигли 175 миллионов долларов.

В принципе, существуют способы подсчитать без эмоций, сколько примерно стоит долгая и счастливая жизнь человека, который без лекарства умер или мучился бы. В мае 2019 года для «Золгенсмы» это сделал Институт клинико-экономической экспертизы (Institute for Clinical and Economic Review, ICER) — независимое и некоммерческое, но влиятельное учреждение, которое оценивает экономическую эффективность терапии и стремится обеспечить всем равный доступ к медицинским благам (например, за счет страхового покрытия, если окажется, что быстро вылечить человека выгоднее, чем долго оплачивать медуслуги). Показатель QALY (добавленные годы жизни с поправкой на качество) дал ценовую вилку 1,1–1,9 млн долларов; показатель LYG (добавленные годы жизни) — 1,2–2,1 млн. В общем, «Novartis» не продешевил и даже слегка пожадничал.

Да, выглядит неприглядно: «плати два миллиона или умирай». Но если компания не сможет заработать на лекарстве, она просто не возьмется за него, и больные будут продолжать лечиться паллиативными средствами — тоже так себе выход.

А что за скандал был с этим лекарством? Как уже говорилось, в мае FDA одобрило препарат. Однако 28 июня «AveXis», компания — разработчик и производитель препарата, теперь подразделение «Novartis», сообщила FDA о манипулировании данными на ранних этапах тестирования препарата. Выяснилось, что в «AveXis» знали об этом еще в марте, и если бы эта неприглядная история всплыла тогда — вряд ли препарат получил бы разрешение.

FDA тем не менее решило, что терапия должна остаться на рынке. Измененные данные относились к выживаемости подопытных мышей при сравнении ранней версии препарата с более поздней, изготовленной по другому протоколу, и не могли создать ложное представление о его безопасности. «Novartis», в свою очередь, заявила, что полностью уверена в безопасности, качестве и эффективности «Золгенсмы».

На этом неприятности не кончились. «Novartis» начала новые клинические испытания, чтобы продемонстрировать, что «Золгенсму» можно назначать и детям постарше, до пяти лет. Однако затем у приматов, получавших лекарство в виде инъекции в позвоночник, были отмечены воспаление ив некоторых случаях дегенерация нервных клеток. (В виде спинальной инъекции препарат получают и пациенты старшего возраста, младшие пациенты, как уже говорилось, внутривенно.) Ни у одного из детей подобного не наблюдалось, и все же FDA частично приостановила испытания в конце октября.

Есть ли бесплатные варианты? В конце 2019 года «Novartis» объявила, что в 2020 году планирует бесплатно раздать 100 доз «Золгенсмы» пациентам разных стран, в которых лекарство еще не одобрено к применению, с помощью лотереи. Врач, курирующий пациента, должен подать в компанию заявку. Каждые две недели будет проводиться отбор на случайной основе. Соцсети немедленно обвинили компанию в желании поэкспериментировать на невинных детях.

Впрочем, организации по защите прав пациентов тоже были не в восторге: почему лотерея, этично ли это, не лучше ли было бы дать лекарство тем, кому оно будет полезнее? Но определить, кому из маленьких детей оно будет полезнее, не так просто: пока для этого маловато данных, так что, возможно, лотерея — справедливый выход.

Теоретически есть и другие пути: поддержка государства, страховая медицина, благотворительность, наконец. Или можно подождать (если здоровье позволяет), пока лекарство перестанет быть эксклюзивным и цена упадет. «Спинразе» и «Золгенсме» недолго оставаться вдвоем: еще одна крупная фармкомпания, швейцарская «Roche», в мае 2020 года ожидает одобрения своего лекарства под названием «Рисдиплам». Это не генная терапия, а старая добрая малая молекула, но действует она так же, как «Спинраза»: помогает дефектному гену SMN2 производить нормальный продукт. Очевидно, что это лекарство будет гораздо дешевле «Золгенсмы» и это будут таблетки, а не внутривенные вливания. Над подобным лекарством работает и «Novartis», но «Roche» его обгоняет. Появление третьего игрока, возможно, заставит пересмотреть ценовую политику по «Золгенсме», но пока что она остается самым дорогим лекарством в мире.