"Волшебная пуля" Гая Генри Фаже

Ястребов С.А.
(«ХиЖ», 2016, №2)
s20160241 fage1.jpgНичто в мире не может противостоять объединенным усилиям достаточно большого числа организованных умов.

Пьер Тейяр де Шарден


В замечательной книге американского писателя Поля де Крайфа «Охотники за микробами» есть глава под названием «Волшебная пуля». Там рассказывается о работе Пауля Эрлиха — гениального немецкого ученого, биохимика, физиолога и микробиолога, одним из достижений которого было создание лекарства от сифилиса. В придачу к другим своим достоинствам Эрлих был еще и великолепным химиком-органиком. После многих попыток он сумел синтезировать вещество, которое убивало вызывающую сифилис бледную спирохету и только ее. Это лекарство — сальварсан — открыло в медицине эру химиотерапии.

Работа Эрлиха наглядно продемонстрировала чисто практическое могущество биохимии и молекулярной биологии (хотя до появления последнего термина оставалось еще полвека). Умея манипулировать молекулярными структурами, можно создать «волшебную пулю», прицельно поражающую на клеточном либо субклеточном уровне почти любого вредного для нас микроба. Как раз успех в борьбе с сифилисом тут был очень впечатляющим: ведь до изобретения сальварсана эта тяжелая хроническая болезнь не излечивалась никакими лекарствами. Именно от сифилиса погибли такие великие люди, как Мопассан и (предположительно) Ницше. Первый умер в 1893 году, второй в 1900-м. Еще несколько лет, и «волшебная пуля» Эрлиха могла бы их спасти: сальварсан был синтезирован в 1907 году и появился в продаже в 1910-м.

Упомянутая книга Поля де Крайфа (эта голландская фамилия произносится именно так, а не «де Крюи») вышла в 1926 году. Насколько эта книга хороша, видно из того факта, что она регулярно переиздается и сейчас, спустя 80 лет, — редчайший случай для научно-популярной литературы! Но понятно, что де Крайф при всем желании не мог рассказать о тех открытиях, которые на момент его работы еще не были сделаны. Да и вообще, нельзя объять необъятное.

Между тем «борьба за жизнь» (так де Крайф назвал еще одну свою книгу) в XX веке вовсю продолжалась. Были совсем или почти побеждены такие опасные болезни, как чума, оспа, полиомиелит. Современные медики в союзе с биологами довольно быстро научились лечить СПИД, пусть (пока) и не добиваясь полного выздоровления, но устраняя опасность для жизни. Список подобных достижений можно легко продолжить. Важно только не забывать, что за любым из них стоят люди — со своими биографиями и характерами, часто вовсе не знаменитые, бескорыстно отдававшие много лет самой обыкновенной кропотливой работе.

Вот одним из таких людей и был Гай Генри Фаже. Его главная статья вышла в свет в ноябре 1943 года — неудивительно, что эффект от нее затерялся в грохоте происходивших тогда великих сражений. Между тем открытие, которое сделал Фаже, без преувеличения спасло много миллионов человеческих жизней. Он научился лечить проказу — страшную болезнь, которая тысячелетиями воспринималась как пожизненный приговор для всех пораженных ею.


«Расскажи мне про Луизиану...»


Гай Генри Фаже — обычный американский врач родом из Нового Орлеана. Корни его семьи — французские, как и фамилия. Семья Фаже с начала XIX века жила в Луизиане, бывшей французской колонии, вошедшей в состав Соединенных Штатов после так называемой «луизианской покупки» 1803 года. Неудивительно, что в Новом Орлеане, ее крупнейшем городе, сложилась очень своеобразная многоязычная культура.

Дед Гая, Жан Шарль Фаже, тоже был известным врачом. Он получил медицинское образование в Париже, вернулся оттуда в Новый Орлеан и стал достойным членом местного медицинского сообщества, уже в первой половине XIX века весьма серьезного. Жан Шарль Фаже много изучал желтую лихорадку и был одним из первых специалистов, предположивших, что эта тропическая болезнь вызывается каким-то микроорганизмом (на самом деле — вирусом). В диагностике желтой лихорадки до сих пор важен выделенный им симптом Фаже — нехарактерное для большинства заболеваний сочетание резкого повышения температуры тела с брадикардией, то есть снижением пульса. Так что новоорлеанская семья, к которой принадлежал Гай Генри Фаже, имела мощные традиции.

Сам Гай Генри Фаже окончил университет в своем Новом Орлеане, а после выпуска пять лет работал врачом в Британском Гондурасе. Не совсем типичный выбор, скорее всего связанный с проявившимся уже тогда интересом к тропическим болезням. Возможно, этот интерес был связан с работой деда, несмотря на то что в живых его не застал (Жан Шарль Фаже, к сожалению, умер за семь лет до рождения этого своего внука).

Поработав в Гондурасе, Фаже-младший вернулся в США. Больше четверти века провел там на государственной службе. Особого честолюбия он, судя по всему, не имел, ни к профессорской карьере, ни к великим открытиям не рвался, а просто год за годом трудился в Службе общественного здоровья (Public Health Service). По специальности был инфекционистом, занимался сначала малярией, потом туберкулезом. А в 1940 году, в возрасте 49 лет, он был назначен директором национального лепрозория в Карвилле, в родном штате Луизиана.

На многих фотографиях этот никогда не воевавший человек одет в военно-морскую форму. Связано это вот с чем: после того как лепрозорий в Карвилле стал федеральным, его административно включили в состав медицинской службы американских военно-морских сил. Полное название учреждения выглядело так: United States Marine Hospital (National Leprosarium). В системе госпиталей ВМС Фаже успел послужить еще в первый год после выпуска из университета, интерном. Карвилль вошел в эту систему, вероятно, потому, что больше всего опыта по части проказы американские врачи получили на Филиппинах, являвшихся в первой половине XX века фактически колонией США. А там, конечно, было больше всего именно военно-морских медиков.

Изображение главного здания Карвилльского лепрозория тоже легко найти, тем более что оно уцелело до наших дней. Это белый дом с колоннами, воплощение старого американского Юга. Когда-то там была сахарная плантация, впоследствии заброшенная. Луизиана исторически была поражена проказой сильнее большинства других североамериканских штатов — неудивительно, если учитывать ее положение перекрестка цивилизаций, который заселяли самые разные люди, от прибывших в XVII веке коренных французов до рабов-негров, массово завозившихся из Западной Африки. Основывая тут лепрозорий в 1894 году, для него сознательно подобрали место не в городской черте, а на отшибе, на полпути между городами Новый Орлеан и Батон-Руж. Поначалу Карвилльский лепрозорий «обслуживал» только штат Луизиана, но в 1921 году ему придали федеральный статус. Теперь сюда стали поступать пациенты со всех Соединенных Штатов. Благо их там было все же не очень-то много. Тем не менее больные прибывали, и игнорировать эту проблему медики не могли. Фактически Карвилль стал главным в Соединенных Штатах центром борьбы с проказой. Назначение Фаже его директором было отличием, знаком профессионального доверия.

Но вот вопрос: как вообще с проказой можно бороться?


Домой возврата нет


Испокон веков единственным лекарством от проказы, которое хоть как-то действовало, было чаулмугровое масло, получаемое из семян тропического древесного растения Hydnocarpus. Полного излечения оно практически никогда не давало, зато было довольно едким и вызывало побочные эффекты вроде кожных нарывов. Любые другие лекарства помогали еще меньше.

На практике единственным по-настоящему эффективным средством борьбы с проказой была изоляция больных, строгая и пожизненная. Европа эпохи Возрождения справилась с проказой именно так. Документально подтверждено, что в Норвегии, которая в середине XIX века была поражена проказой очень сильно (недаром ее возбудителя открыл норвежский врач), введение системы лепрозориев привело к стремительному падению числа новых заболеваний. Правда, в малозаразных случаях гуманные норвежцы допускали изоляцию больных не в лепрозории, а на дому, но только с разрешения инспектора, возглавлявшего централизованную службу борьбы с проказой во всей стране. Та или иная форма изоляции вскоре стала там строго обязательной.

Такие меры действительно давали результат. В той же Норвегии эпидемия проказы за полвека полностью сошла на нет — это не домысел историков, а факт, подтвержденный скрупулезной медицинской статистикой. Однако для тех, кто уже заболел, примененный в Норвегии и в большинстве других развитых стран подход означал не более и не менее как пожизненное исключение из социума. Существенно смягчить это было невозможно, потому что уже начавшаяся проказа не вылечивалась.

Разумеется, врачи очень хотели найти средство, позволяющее вернуть таких людей к полноценной жизни. Но не находили.


Карвилльское чудо


Очевидно, самый надежный способ покончить с любой инфекцией — это уничтожить ее возбудителя. Такое лечение называется этиотропным, то есть направленным на причину болезни. Возбудитель проказы был открыт еще в XIX веке: это палочка Хансена (Mycobacterium leprae), относящаяся к одному роду с возбудителем туберкулеза. А против туберкулеза в эпоху химиотерапии начали применяться сульфоны — сложные органические производные серной кислоты. Было показано, что они эффективно тормозят размножение туберкулезных бацилл, особенно в организме подопытных животных — морских свинок. Правда, на туберкулез легких человека сульфоновые препараты почему-то действовали куда слабее, но все же это была зацепка.

Механизм действия сульфонов стал известен далеко не сразу. Однако можно было догадаться, что они прерывают в клетках бактерий какой-то важный биохимический процесс, при этом не вредя клеткам человека и других животных. Сейчас известно, что молекулы сульфонов способны блокировать цепочку реакций, приводящих в итоге к синтезу пуринов и пиримидинов — химических «кирпичиков», необходимых для построения ДНК и РНК. Неудивительно, что это препятствует размножению бактерий. У животных пурины и пиримидины синтезируются несколько иным путем, и для них сульфоны не опасны.

Если сульфоновые препараты действуют на возбудителя туберкулеза, то почему бы им не подействовать и на возбудителя проказы? Ведь эти два микроба очень близки. Перед назначением в лепрозорий Фаже как раз занимался вопросами лечения туберкулеза, и эта мысль не могла не прийти ему в голову.

Сказано — сделано. Освоившись на новом месте, Фаже тут же связался с фармацевтической компанией, которая производила сульфоны, достал нужные препараты и приступил к испытаниям.

Какое-то время ушло на подготовительную работу, например на то, чтобы испытать на всякий случай ряд других препаратов, явно менее эффективных (таковыми оказались прославленные в те годы сульфаниламиды — от проказы они не помогали). Наконец, 6 марта 1941 года первая группа добровольцев-пациентов получила первую дозу того лекарства, которое Фаже после долгого изучения вопроса счел самым перспективным. Оно называлось диафенилсульфон, или промин.

Результат превзошел ожидания. Промин не просто действовал на палочку Хансена — он действовал на нее гораздо сильнее, чем на палочку Коха, которая вызывает туберкулез. Язвы затягивались, кожные узлы рассасывались, люди начинали чувствовать себя практически здоровыми. Из 22 пациентов, прошедших экспериментальное лечение промином в течение года, 15 показали явное улучшение, а пятеро — вообще отрицательный результат бактериологического теста на наличие палочек Хансена! Отчет об этом, подписанный «карвилльской командой» — Фаже и четырьмя его сотрудниками, — был опубликован 26 ноября 1943 года (G. H. Faget et al., 1943. The promin treatment of leprosy: a progress report, «Public Health Report», 1943, 58, 48, 1729—1741, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2017027/pdf/pubhealthreporig01601-0003.pdf). С этого момента возможность вылечить проказу стала научным фактом.

Как это обычно и бывает, за достижением скрывалась огромная работа. Количество пациентов, которых лечили сульфонами, очень быстро выросло до сотен. Кроме промина команда Фаже тестировала и другие подобные лекарства, например диазон и промизол. Их можно было давать больным в таблетках, в отличие от промина, который вызывал в этом случае слишком сильные побочные токсические эффекты (его приходилось в виде раствора вводить в вену). С другой стороны, уже с 1944 года практика применения сульфонов стала распространяться на другие лепрозории, — поначалу, конечно, на те, которые находились в Новом Свете. Но довольно скоро она охватила весь мир. А лечение чаулмугровым маслом, никому больше не нужное, было официально оставлено медициной.


s20160241 fage2.jpg

Главное здание лепрозория в Карвилле (теперь уже бывшего)


За шестьдесят лет метод, предложенный Фаже, принципиально не устарел. В наше время основным противолепрозным препаратом является дапсон, близкий по химической структуре к первоначально использованному промину, но имеющий гораздо более простую молекулу с менее «развесистыми» боковыми цепями. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения теперь (с 1981 года) рекомендует комбинированную противолепрозную терапию, когда вместе с дапсоном применяются антибиотики. Активно используется, например, рифампицин, блокирующий у бактерий РНК-полимеразу — фермент, без которого невозможен синтез белка. При комбинированной терапии палочку Хансена как бы бьют одновременно с нескольких сторон, поражая разные биохимические механизмы и не давая ей приспособиться к какому-то одному лекарству. Но ядро терапевтической схемы образует все та же «волшебная пуля».


s20160241 fage3.png

Структурная формула и модель молекулы дапсона.



«Вместе мы преуспеем»


Гай Генри Фаже безвременно погиб в возрасте 56 лет. У него было два инфаркта, после первого он, проведя три месяца на лечении, вернулся к своей работе в Карвилле, после второго — не успел. Семнадцатого июля 1947 года он разбился насмерть, выпав из окна расположенной на пятом этаже ванной комнаты новоорлеанского госпиталя. Предполагают, что он почувствовал приближение третьего инфаркта, распахнул окно, чтобы вдохнуть свежего воздуха, и не удержал равновесия.

Памятника ему нет. Зато есть воспоминания его бывших пациентов, одни названия которых говорят о многом. Книга Бетти Мартин называется «Чудо в Карвилле». А книга Стэнли Стейна — «Больше не одинок».

Стэнли Стейна когда-то звали Сидней Левисон. Поступая в 1931 году в лепрозорий, он поменял имя, чтобы не бросить тень на свою семью. Этот активный и образованный человек (по профессии он был фармацевтом) стремился к общественной деятельности: в частности, при Фаже он организовал в Карвилле издание собственной газеты под названием «Стар», несмотря на то что еще в 1937 году потерял зрение. В Карвилле он и прожил весь остаток жизни, пользуясь общим уважением и оставив по себе добрую память. Несомненно, это далеко не самая трагичная из десятков миллионов судеб, покалеченных проказой за многие века. В капле воды видится океан...

Именно благодаря газете «Стар» мы знаем кое-что о внутреннем мире Гая Генри Фаже. Другие опубликованные источники дают о нем в общем-то мало сведений. Официальная биография, строгое лицо на фото, темный пиджак или офицерский китель. Но вот он, текст его обращения к больным, напечатанный в «Стар» на Рождество 1941 года, — и это как луч, направленный прямо в душу, освещающий личные ценности. Люди вообще часто раскрываются в публичных выступлениях, лучше, чем в ином откровенном разговоре.

«Сейчас наступила новая эра — эра света. Давайте же взглянем правде в глаза. В проказе нет ничего грязного. Проказа не связана ни с какими грехами тех, кто ее подхватил. И Божьей карой она тоже не является. Это обычная инфекционная болезнь, как туберкулез, брюшной тиф или пневмония. И заразиться проказой ничуть не более стыдно, чем туберкулезом, пневмонией или тифом. Какая же есть причина дискриминировать тех, кто страдает одной из этих болезней? Никакой.

Так давайте же объединимся и будем двигаться вперед — все, и пациенты, и персонал. Вместе мы преуспеем, поодиночке — потерпим поражение. Настанет день, когда страх перед проказой отойдет в прошлое, как уже отошел в прошлое страх перед желтой лихорадкой, холерой и туберкулезом. Наберемся отваги. Нас ждет долгий путь с подъемами и спусками, ведущий из долины тьмы, через горы всевозможных трудностей, — к солнечным равнинам будущего».


Разные разности

01.09.2017 10:23:00

 ...возможно, 39—59% площадей кофейных плантаций в Эфиопии из-за климатических изменений станут непригодными для выращивания кофе, однако охрана лесов и перемещение плантаций могут даже увеличить подходящие площади в четыре раза и более («Nature Plants», 2017, 3, 17081, doi: 10.1038/nplants.2017.81)...

>>
01.08.2017 23:27:00

...явление квантовой запутанности продемонстрировано для фотонных пар, разделенных расстоянием 1203 км на Земле, с ретрансляцией через спутник. Результаты показывают возможность будущей глобальной сети квантовой связи («Science», 2017, 356, 6343, 1140—1144, doi: 10.1126 / science.aan3211)...

>>
06.07.2017 10:00:00

...Казанский федеральный университет принял решение прекратить сотрудничество с итальянским хирургом-трансплантологом Паоло Маккиарини, ранее уличенным в этических нарушениях и фальсификации данных («Science», 2017, doi: 10.1126/science.aal1201)...

>>
31.05.2017 14:02:00

...космический аппарат «Кассини» в последний раз прошел мимо Титана, крупнейшего спутника Сатурна, и направляется в область между планетой и ее кольцами, через которую пройдет 22 раза, а затем, в сентябре 2017 года, нырнет в атмосферу Сатурна («Nature», 2017, 544, 7649, 149—150, doi:10.1038/544149a)...

>>
30.04.2017 10:57:00

...международная коллаборация биологов создала дрожжи с искусственными хромосомами — первый эукариотический организм с синтетическим геномом («Science», 2017, 355, 6329, 1040—1044, doi: 10.1126/science.aaf4557, и другие материалы этого номера)...

>>