Кудесник органического синтеза

И.В. Торгов

В 1957–1967 годах И.В. Торгов создал одну из основных реакций синтеза циклопентафенантренового остова стероидов, золотыми буквами вписанную в историю химии. На реакции Торгова до сих пор базируется производство стероидных гормонов на заводе фирмы «Йенафарм-Шеринг» в Йене, Германия.

Игорь Владимирович Торгов родился в Казани в 1912 году, там же окончил школу и химический институт. История его семьи — яркий пример характерного для Казани сплава культур: одна его бабушка происходит из польской шляхты, ее родня была сослана сюда после польского восстания 1863 года, а другая — из рязанских татар. Судьба Игоря Владимировича несет отпечаток того страшного времени: отец, профессиональный военный, умер от тифа в 1920 году, когда они жили в Сибири, а мать в 1939-м от туберкулеза, когда ее сын сидел в застенках НКВД.

В 1937 году И.В. Торгов закончил Казанский химико-технологический институт (в то время химфак КГУ преобразовали в КХТИ), причем экзамен по органической химии он сдавал академику Б.А. Арбузову. Как вспоминал потом экзаменатор, ответы Торгова были лучшими за всю историю Казанской химической школы в ХХ веке. В 1939 году он поступил в аспирантуру Института органической химии АН СССР в Москве, блестяще сдав вступительный экзамен А.Н.Несмеянову — будущему академику и президенту Академии наук СССР, а тогда заместителю директора института.

Спрашивал А.Н. Несмеянов. Сначала — что тот заканчивал, какова была тема дипломной работы, а потом какой раздел органической химии он знает лучше всего. И.В. ответил: «Мне трудно выбрать, но я люблю химию алкалоидов». А.Н.: «Напишите несколько формул и синтезов». И.В. нарисовал формулы хинина, кокаина, пилокарпина и написал схемы полных синтезов кокаина и пилокарпина. А.Н. Несмеянов бегло взглянул на листки и сказал: «Спасибо, мы удовлетворены ответами». Через 20 лет после этого А.Н. сказал Торгову, что он прекрасно помнит тот экзамен и что ему очень понравились ответы — особенно то, как он помнил сложные формулы алкалоидов и их синтезы.

Он начал свою научную деятельность аспирантом в лаборатории И.Н. Назарова с работ в области химии ацетилена. Именно тогда он провел синтезы винилэтинил-карбинола и дивинилкетона, которые еще не были описаны. При получении этих веществ И.В. пришлось преодолеть большие экспериментальные трудности. Результаты составили основу кандидатской диссертации И.В. Торгова, защищенной им в 1947 году. Все исследования И.В. того времени проходили в общем русле работ лаборатории академика И.Н. Назарова и в основном были посвящены ацетилену. Богатые возможности химии ацетилена и его производных позволили И.В. перейти к синтезу сложных полициклических кетонов, родственных природным соединениям, в частности стероидам. Эти шестилетние исследования пригодились для докторской диссертации, которую он защитил в 1953 году. Характерный пример работ этого периода — шестистадийный синтез дикетона VI (рис. 1).

Полный синтез дикетона VI — аналога стероидов. В этих последовательностях реакций не приведены изомеры соединений I, II, III, IV и V, образовывавшиеся на каждой стадии в различных соотношениях. Их разделение было отдельной задачей.

В 1958 году академик М.М. Шемякин пригласил Торгова заведовать лабораторией химии стероидов в Институте химии природных соединений. Вот тогда ему и удалось выиграть мировую гонку за полный синтез стероидов! Ведь в годы, на которые пришелся расцвет творчества И.В. Торгова, активно работало довольно много выдающихся ученых: швейцарец, лауреат Нобелевской премии Л. Ружичка; англичане — лауреат Нобелевской премии Д. Бартон и Р. Робинсон; японец У. Нагата; американцы — лауреат Нобелевской премии Р. Вудворд и Л. Саретт; француз Г. Уриссон. Несмотря на это, работы И.В. Торгова по полному синтезу стероидов не затерялись в потоке. Более того, в 1959–1967 годах И.В. вместе со своей сотрудницей С.Н. Ананченко создал и развил одну из важнейших реакций полного синтеза циклопентафенантренового остова стероидов. Эта реакция, получившая в химической литературе название «реакция Торгова», стала основой не только синтеза новых стероидов, но и промышленного метода синтеза стероидных гормонов.

Суть этой замечательной реакции состоит в том, что винилциклогексенолы (VII) вступают в реакцию с циклическими дикетонами (VIII) и получаются полициклические диеновые дикетоны (IX) (рис. 2). Полученные дикетоны (IX) легко циклизовались, чему в первую очередь способствовала пространственная близость карбонильной группы к С-8 атому углерода. В мягких условиях получались соединения (Х), а в более жестких — стероиды (XI). Легкость такой циклизации и была ключевым звеном, обеспечившим успех этой реакции в полном синтезе стероидов. Диеноны стероидов XI стали исходными соединениями для получения производных эстрона и эстрадиола, обладающих высокой биологической активностью.

Реакция Торгова

Для трансформации диенонов (XI) в соединения ряда эстрона И.В. Торгову надо было восстановить двойные связи колец С и D. Это удалось сделать с помощью каталитического гидрирования и восстановления щелочными металлами в аммиаке. Еще одна задача ждала на следующем этапе: после синтеза получалась рацемическая смесь d- и l-изомеров, а для медицины важны только физиологически активные d-изомеры. Поэтому пришлось в синтез стероидов вводить стадию асимметризации (рис. 3). Совместно с лабораторией академика Г.К. Скрябина исследователи нашли оптимальный метод восстановления промежуточного кетона (XII) — с помощью культуры дрожжей. Теперь выход нужного d-эстрадиола (XVI) доходил до 90%.

Получение оптически активных стероидных соединений, в частности, d-эстрадиола (XVI), по реакции Торгова

Немецкие ученые немного модифицировали метод Торгова, и он стал основой промышленного многотоннажного производства стероидных гормонов. Пилотную партию стероидов этим же способом выпустили и у нас на заводе «Акрихин», правда, потом производство так и не наладили. Наконец стало возможно делать синтетические стероидные гормоны с широким спектром биологического действия. Например, 19-норстероиды обладают анаболической и гестагенной активностью, а 19-нортестостерон, полученный из d-эстрадиола (XVI), и его эфиры применяют в медицине в качестве активных анаболиков. Они усиливают синтез белка в организме, но, в отличие от андрогенов, не так сильно действуют на организм женщин. Еще одно производное нортестостерона и его эфиры обеспечивают 15%-ный привес бычков на животноводческих фермах. Этим же методом синтеза потом получили 14-гидроксистероиды и их 18-замещенные производные, которые было трудно синтезировать другими методами.

Конечно, творческий путь И.В. Торгова не исчерпывается созданием его именной реакции. Он получил гормоны линьки насекомых, а также другие биологически активные вещества. Игорь Владимирович — один из создателей химии природных соединений в нашей стране.

В 1961 году совместно с Н.К. Кочетковым и М.М. Ботвинник он выпустил первый учебник по химии природных соединений, читал курс лекций в МГУ им.  М.В. Ломоносова и постоянно выступал с докладами по химии стероидов в нашей стране и за рубежом.

В 1972 году Торгова избрали членом-корреспондентом АН СССР. Он был почетным членом Сербской академии наук и искусств, одним из старейших членов РАН и пользовался безграничным уважением коллег. Большинство нынешних профессоров и ведущих сотрудников Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова сдавали ему кандидатский экзамен по специальности. В 2007 году, на 95-м году жизни его не стало.

Что такого совершил Игорь Владимирович? Он просто великий ученый и честный человек. По масштабу личности его можно сравнить с академиком Д.С. Лихачевым. Человек с большой буквы, или, если взять немодное нынче слово, — настоящий интеллигент.

Доктор химических наук
Р.И. Жданов

См. также статью «Творчество записано в генах» в этом номере