Лишний вес и тренированный иммунитет

Наши хвори не проходят бесследно. О них помнит иммунная система, и не всегда это хорошо: воспоминания могут проснуться в самый неподходящий момент, и тогда вместо помощи жди беды.

Иллюстрация Сергея Тюнина

Память макрофага

В наше эпидемическое время даже дети наслышаны, что у нас есть иммунитет, врожденный и приобретенный (адаптивный). Приобретенный иммунитет обеспечивают В- и Т-лимфоциты. У Т-лимфоцитов много разных функций, а В-лимфоциты синтезируют специфические к патогену антитела, причем клетки «запоминают» возбудителя, при вторичном его появлении узнают и сразу набрасываются с нужными антителами наперевес. Это явление называется иммунологической памятью и во многих случаях позволяет предотвратить повторное заражение.

Главные герои врожденного иммунитета и нашей статьи — моноциты и макрофаги. Их еще называют клетками миелоидного ряда, потому что они образуются в костном мозге из миелоидных предшественников. Предшественники дифференцируются в зрелые моноциты, которые выходят в кровоток. В крови они остаются недолго, через стенки сосудов пробираются в разные органы и становятся макрофагами. Эти клетки антител не вырабатывают, а просто «пожирают» патогенные микроорганизмы, за что их называют фагоцитами (от греческого phagein — поедать и kytos — клетка), активируют Т-лимфоциты и вызывают воспаление.

Воспаление — это естественная реакция организма на инфекцию или повреждение. Под действием провоспалительных цитокинов, которые синтезируют моноциты и макрофаги, капилляры расширяются и увеличивается проницаемость их стенок. В результате кровь приливает к пораженному месту, а вместе с ней туда прибывают клетки иммунной системы, готовые уничтожить врага.

В отличие от приобретенного иммунитета, врожденный иммунитет неспецифичен, разит врага, не разбирая видовой принадлежности, однако же фагоциты имеют многочисленные рецепторы, с помощью которых отличают своих от чужих. И эти рецепторы специфичны: каждый взаимодействует с определенными структурными молекулами бактерий, вирусов или грибков. Лучше всего изучены рецепторы TLRs (см. «Химию и жизнь» 2011 №11). Во всех учебниках по иммунологии было написано, что врожденный иммунитет памяти не имеет, однако в начале XXI века появились публикации, опровергающие этот постулат. Оказалось, что предыдущие встречи с патогенами или некоторыми их молекулами усиливают воспалительные и антимикробные свойства фагоцитов при повторной инфекции. Чтобы не путать это свойство с классической иммунологической памятью лимфоцитов, его назвали тренированным иммунитетом, или врожденной иммунологической памятью. Сохраняется она недолго — всего несколько недель или месяцев, и не специфична для конкретного патогена. Это означает, что, перенеся одну инфекцию, организм потом легче справляется с другой.

Например, тренировка иммунитета инъекцией β-глюкана (полисахаридного компонента клеточных стенок грибов) спасла мышей от золотистого стафилококка. Мыши с нетренированным иммунитетом от этой инфекции погибли. Мурамилдипептид, входящий в состав бактериальной клеточной стенки, стимулирует защиту от токсоплазмы, хотя токсоплазма не бактерия, у нее есть ядро. Тренированный иммунитет вызывают и провоспалительные цитокины: интерлейкин-1, введенный мышам за три дня до заражения синегнойной палочкой, предотвратил их гибель. Подобных примеров можно привести много.

У людей тоже известны случаи врожденной иммунологической памяти. Множество эпидемиологических исследований показывают, что живые вакцины — противотуберкулезная вакцина БЦЖ, вакцина против кори и пероральная вакцина против полиомиелита — защищают и от других заболеваний. Противотуберкулезная вакцина, например, помогает при некоторых злокачественных опухолях: тренированные ею макрофаги активно поглощают раковые клетки. Есть люди, у которых из-за дефектов иммунной системы врожденная иммунологическая память не вырабатывается. Когда таких пациентов лечили БЦЖ от карциномы мочевого пузыря, их выживаемость была заметно ниже, чем у людей с тренированным иммунитетом.

Исследователи, а врожденную иммунологическую память сейчас изучают многие, полагают, что макрофаги «помнят» хроматином. Хроматин — это комплекс ДНК и белков, основа хромосомы. Хромосома содержит множество генов, однако не все они работают одновременно. Участки хроматина с неработающими генами плотно скручены — сконденсированы. Эта мера отчасти вынужденная: полностью распрямленные хроматиновые нити не поместились бы в клеточном ядре.

Чтобы ген заработал, хроматин должен распуститься, иначе необходимые ферменты физически не смогут взаимодействовать с ДНК. Когда липополисахарид бактериальной стенки или другая молекула-индуктор взаимодействует с TLR макрофага, участки хроматина, на которых расположены провоспалительные гены, раскрываются. Эти гены начинают работать, кроме того, подключаются разные регуляторные белки.

Регуляция многоступенчатая и довольно сложная, но в результате экспрессия провоспалительных генов резко усиливается, иногда в сотни раз. И такое состояние сохраняется некоторое время после того, как индуктор перестает действовать. Если в этот промежуток времени в организм сунется еще один патоген, разогретая, тренированная клетка ответит мощным выбросом медиаторов воспаления. А поскольку действие врожденного иммунитета неспецифическое, воспаление, вызванное, допустим, полисахаридами грибов, защитит и от бактерий.

Моноциты в кровотоке живут не дольше одного дня. Однако в крови людей, вакцинированных БЦЖ, обученные моноциты находили в течение по крайней мере трех месяцев после вакцинации. Следовательно, перепрограммирование должно происходить еще в костном мозге, в миелоидных клетках-предшественниках.

Существуют методы, позволяющие определить участки доступного хроматина и степень их открытости. Они подтверждают, что перепрограммирование клеток действительно происходит в ткани костного мозга. Его называют эпигенетическим, поскольку оно не затрагивает последовательность генов. Однако эпигенетические изменения могут сохраняться довольно долго и передаваться следующим поколениям. Вот и миелоидные клетки-предшественники передают приобретенные изменения своим потомкам: моноцитам и макрофагам.

Побочный эффект тренировки

В целом, тренированный иммунитет полезен для организма. Макрофаги находятся в состоянии высокой готовности, и это здорово. Но в некоторых случаях такая тренировка может иметь нежелательные последствия.

Одна из неприятных особенностей врожденной иммунологической памяти состоит в том, что включают ее не только чужеродные, но и собственные молекулы, в том числе свободные жирные кислоты. А их при лишнем весе и ожирении в организме всегда в избытке, и они переключают макрофаги и миелоидные предшественники на провоспалительный фенотип. Когда такие макрофаги прибывают к месту повреждения тканей, допустим к ране или глубокой царапине, они обеспечивают устойчивое воспаление. Воспаление необходимо для очищения раны, но затем наступает следующая фаза — восстановление тканей, и тогда воспаление мешает. Обычно макрофаги в восстановлении тканей тоже участвуют и при необходимости синтезируют противовоспалительные цитокины. Но при ожирении или сахарном диабете они упорно провоцируют воспаление, поэтому раны у таких больных долго не проходят.

Еще одно заболевание, тоже воспалительное, на которое ожирение влияет очень плохо, — это возрастная дегенерация макулы. Макула представляет собой важнейшую часть сетчатки глаза, в ней находится большое количество фоторецепторов, и она отвечает за центральное зрение.

С возрастом в пигментном эпителии накапливаются гранулы (друзы) липофусцина, состоящего из ковалентно сшитых между собой остатков белков и липидов. Эти молекулы привлекают клетки врожденного иммунитета, которые поедают друзы и вызывают слабое воспаление. Если с друзами справиться не удается, воспаление усиливается, становится хроническим и провоцирует неоваскуляризацию — образование кровеносных сосудов в тех местах, где их быть не должно. В данном случае сосуды прорастают в макулу. Дело кончается образованием рубцов, разрушением фоторецепторов и потерей центрального зрения.

Развитие возрастной макулодистрофии

Связь ожирения, врожденной иммунологической памяти и возрастной макулодистрофии исследовали канадские и немецкие ученые под руководством Пшемыслава Сапеги (Przemyslaw Sapieha), профессора Монреальского университета и руководителя отдела исследований нервно-сосудистых заболеваний глаз в больнице Мезоннёв-Розмон. Их статья опубликована в январском номере журнала Science за 2023 год.

Итак, известно, что ожирение, вызванное неправильным питанием, провоцирует системное воспаление, которое, в свою очередь, стимулирует образование новых сосудов в больной сетчатке. Если сбросить лишний вес, повлияет ли это на неоваскуляризацию?

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи экспериментировали с мышами, которых 11 недель кормили пищей, на 60% состоящей из жиров. За это время вес грызунов увеличился втрое. Тогда их перевели на стандартный рацион, в котором жиров только 10%, и спустя шесть недель вес мышей нормализовался и приблизился к весу контрольных животных, которые все это время получали стандартный корм. Вернулись к норме толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину — метаболических следов былого ожирения не осталось. Мышей, набравших, а потом сбросивших вес, мы будем называть похудевшими.

На двадцатой неделе эксперимента животным из обеих групп посветили в глаза лазером, который склеил стенки глазных капилляров. Эта процедура спровоцировала образование новых сосудов и неоваскуляризацию, и оказалось, что у похудевших мышей ее площадь на 40% больше, чем у контрольных. Естественно, к поврежденному месту прибыли фагоциты, их численность в обеих группах была примерно одинакова. Следовательно, не количество фагоцитов повлияло на развитие болезни, а история ожирения.

Может быть, жировая ткань похудевших мышей сохранила некие остаточные свойства, усугубляющие макулодистрофию? И ученые пересадили по 500 мг жировой ткани от мышей обеих групп мышам-реципиентам. Трансплантацию они все перенесли одинаково; когда ранки зажили, у мышей спровоцировали неоваскуляризацию, которая оказалась больше у животных, получивших жир похудевших мышей.

А что в жировой ткани хранит память о ее былом величии, уж не макрофаги ли? Их там много, и при ожирении фенотип у них воспалительный. Вопрос решали пересадкой макрофагов жировой ткани, меченных флуоресцентными красителями. Через три недели после операции у реципиентов вызвали неоваскуляризацию и обнаружили, что макрофаги из жировой ткани, куда их пересадили, прибывают на место повреждения, то есть в сетчатку, и клетки, взятые от похудевших, но не от контрольных мышей, способствуют прогрессии заболевания.

Но мы помним, что перепрограммироваться могут не только макрофаги жировой ткани, но и клетки-предшественники в костном мозге. Проверили и это, пересадили реципиентам костный мозг, предварительно убив облучением их собственные клетки. Миелоидные клетки из костного мозга похудевших мышей помнили о былом ожирении, выделяли факторы воспаления и усиливали неоваскуляризацию.

Оказалось, что пусковой молекулой репрограммирования макрофагов при ожирении служит стеариновая кислота. Она взаимодействует с рецептором TLR4 и запускает каскад реакций, открывающий хроматин. Тогда начинается экспрессия провоспалительных генов и синтез молекул воспаления, в том числе фактора некроза опухоли, интерлейкина-1β и интелейкина-6. Этот синтез продолжается даже после того, как мышь обрела нормальный вес. У мутантных мышей, у которых отсутствует ген Tlr4, макрофаги не сохраняют память о прошедшем ожирении.

Можно ли помочь несчастным, слепнущим мышам? Можно! Есть методика, позволяющая избирательно уничтожать макрофаги в разных тканях. Если убить большую часть макрофагов жировой ткани или сетчатки, развитие макулодистрофии у мышей замедляется. Эту процедуру, разумеется, ни в коем случае нельзя рекомендовать как метод лечения, она лишь демонстрирует действие тренированного иммунитета.

Таким образом, избыток свободных жирных кислот влияет на макрофаги, используя тот же сигнальный путь, что и молекулы патогенов, и приводит к сходным результатам. Это может быть не единственный путь, связывающий ожирение и воспаление, но, безусловно, существенный.

Не только воспаление

Макрофаги вызывают не только воспаление. Они принимают активное участие в заживлении ран и восстановлении погибших тканей, а для этого воспаление на определенном этапе нужно подавлять. Этим занят пул противовоспалительных макрофагов. Он возникает, когда молекулы, которые образуются при некрозе клеток, взаимодействуют с TLRs макрофагов. Следовательно, включается тренировка иммунитета, и макрофаги некоторое время сохраняют противовоспалительную активность.

Среди спасательных операций, в которых участвуют противовоспалительные макрофаги, значится ликвидация последствий инфаркта миокарда. И оказалось, что перенесенный инфаркт ускоряет рост опухоли молочной железы и смертность от рака у мышей и людей. Дело в том, что при злокачественных опухолях противовоспалительные макрофаги действуют как иммуносупрессоры, то есть снижают активность фагоцитов и Т-лимфоцитов, пытающихся бороться с раковыми клетками.

Исследователи из США и Канады под руководством американской исследовательницы канадского происхождения Кэтрин Мур (Kathryn Moore) перевили мышам опухоль молочной железы, а затем спровоцировали инфаркт миокарда. Перенесенный инфаркт перепрограммировал моноциты крови и опухоли до иммуносупрессивного фенотипа, и количество делящихся раковых клеток возросло. Если истощить пул иммуносупрессоров, развитие опухоли у мышей замедляется, а количество противоопухолевых Т-клеток возрастает.

Оказалось, что в моноцитах мышей, перенесших инфаркт, доступность хроматина в участках, регулирующих иммунные и воспалительные реакции, меньше, чем у контрольных животных со здоровым сердцем. Более того, у мышей, которым пересадили костный мозг животных, перенесших инфаркт, опухоли молочной железы росли быстрее, чем у контрольных животных, хотя у самих реципиентов инфаркта никогда не было.

Что касается людей, с ними, конечно, не экспериментировали, но 11-летние наблюдения за 1724 онкологическими больными показали, что у тех, кто за это время перенес инфаркт, риск рецидива рака груди увеличивался на 59%.

Ученые знают о тренированном иммунитете далеко не всё. Даже молекулярные механизмы его развития предстоит уточнять. Но уже сейчас понятно, что, повлияв на процесс перепрограммирования фагоцитов, можно отсрочить или предотвратить развитие разных воспалительных заболеваний, в частности макулодистрофии. К сожалению, пока неясно, как это сделать. Истощать пул перепрограммированных макрофагов небезопасно для здоровья. Можно нацелиться на ферменты, факторы транскрипции или белки сигнальных каскадов, которые участвуют в формировании тренированного иммунитета, но до этого еще далеко.

Пока ученые работают, нам-то что делать? Многим людям недостаточно просто знать, им необходимо полученное знание немедленно практически применить. А мы выяснили, что клетки врожденного иммунитета активируются, получив внешний сигнал от патогена или внутренний от поврежденного организма. В таком тренированном состоянии они находятся некоторое время даже после того, как потребность в нем миновала, и всегда готовы по первому сигналу выйти поразмяться. Но такую же реакцию могут вызвать молекулы, не имеющие отношения к ранам или инфекциям, например некоторые свободные жирные кислоты. Пока в этом замечены стеариновая и пальмитиновая кислоты, возможно, этот список расширится. Следовательно, избыток жирных кислот может спровоцировать сильное воспаление там, где этого совсем не требуется. Это не со зла, это побочный эффект тренировки иммунитета.

Тут мало что можно посоветовать, разве что беречь здоровье и следить за своим рационом. Диеты западного образца, богатые насыщенными жирными кислотами, стимулируют воспаление и усиливают врожденный иммунный ответ, что неоднократно доказано на мышах. Постараемся избегать продуктов, провоцирующих ожирение и воспаление. Клетки врожденного иммунитета помнят не только наши болезни, но и наше меню. Пускай не всю жизнь, а лишь несколько месяцев, но порой и их довольно, чтобы навредить здоровью.