Новый путь к инсулину

Курамшин А.И.
(«ХиЖ», 2017, №8)

pic_2017_08_16-2.jpg

Взаимодействие глюкагоноподобного пептида-1 и его рецептора организовано весьма непросто, имитировать его с помощью малых молекул едва ли получится.

«Nature», 2017, 546, 7657, 248—253,doi: 10.1038/nature22394

Две группы исследователей независимо друг от друга определили строение рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (энтероглюкагона, ГПП-1). Их статьи опубликованы в одном номере «Nature» (2017, 546, 7657). Сам ГПП-1 — это пептидный гормон, который вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи. Его связывание с рецептором помогает регулировать высвобождение инсулина поджелудочной железой и метаболизм глюкозы. Рецептор ГПП-1 — важная молекулярная мишень для лекарственных соединений, так что это открытие должно приблизить создание новых лекарств от диабета.

Белок ГПП-1 быстро разрушается в организме, поэтому не может быть лекарством при диабете 2-го типа. Но есть белки, которые проявляют сходную с ГПП-1 активность, в то же время обладая большей стабильностью и медленнее разрушаясь в организме. Белки — аналоги ГПП-1 входят в состав таких препаратов, как албиглутид (торговые названия «Эперзан» и «Танзеум»), дилаглутид («Трулицити»), экзенатид («Биетта» и «Бидуреон») и некоторые другие. Ученые исследуют вещества, активирующие или дезактивирующие рецептор ГПП-1; предполагается, что это поможет найти средства не только против диабета, но и против ожирения, расстройств эндокринной или сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных заболеваний.

Белки — заменители ГПП-1 дороги в производстве, и их можно применять только в виде инъекций, поэтому химики изучают меньшие по размеру пептиды или другие молекулы с аналогичными свойствами. Есть надежда, что они будут дешевле и их можно будет принимать перорально. Некоторые такие вещества уже нашли, однако ни одно из них пока еще не одобрено в качестве лекарственного препарата.

Исследователи из групп Георгиоса Скиниотиса (Университет Мичигана) и нобелевского лауреата Брайана Кобилки (Стэнфордский университет) в сотрудничестве с компанией по разработке фармацевтических препаратов «ConfometRx» с помощью криоэлектронной микроскопии определили, как выглядит супрамолекулярный ансамбль, образуемый человеческим рецептором ГПП-1 и G-белком, отвечающим за передачу сигналов в клетках («Nature», 2017, 546, 7657, 248—253, doi: 10.1038/nature22394). Исследователи получили изображение комплекса «рецептор-пептид» с разрешением в 3,9 Å. Кстати, Нобелевскую премию по химии Кобилка получил как раз за исследование G-белков (см. «Химию и жизнь», 2012, 11).

А Фиона Маршалл с коллегами из компании «Heptares Therapeutics» использовала рентгеноструктурный анализ для определения структуры полноразмерного рецептора ГПП-1, стабилизированного мутациями, с которым связан укороченный аналог пептида. Разрешение в этом случае составляло 3,7 Å («Nature» 2017, 546, 7657, 254—258, doi:10.1038/nature22800). По словам Маршалл, стабилизация нужна для того, чтобы надмолекулярное взаимодействие в комплексе ГПП-1/белок было прочнее, чем in vivo. Такая модификация облегчает связывание рецептора с разными лигандами, даже слабыми, что, в свою очередь, делает проще поиск новых перспективных молекул. Кроме того, она упрощает получение образца для рентгеноструктурного анализа.

Исследователи уверены, что сложную систему взаимодействий глюкагоноподобного пептида-1 с другими белками будет очень трудно или даже невозможно сымитировать, используя низкомолекулярные соединения (те, которые было бы предпочтительно использовать как лекарства). Тем не менее группа Маршалл использовала полученную информацию для разработки трех пептидов, имитирующих ГПП-1, каждый из которых в три раза короче природного оригинала — 10 аминокислотных остатков вместо 30. Такие пептиды лучше подходят на роль компонентов лекарственных препаратов, чем пептиды, сравнимые по размеру с ГПП-1. Есть надежда, что из них даже удастся изготовить таблетки, а не только препараты для инъекций.

123

Разные разности

22.09.2020 18:00:00

Исследователи из Университета Бригама Янга проанализировали более восьми сотен научных статей по проблемам спорта из научных журналов и выяснили, что обычные СМИ реагируют на выход статьи с четырехлетним опозданием! А максимум упоминания приходится и вовсе на восьмой год после публикации.

>>
01.09.2020 14:00:00

Китай впервые запустил на Марс космический корабль «Тяньвэнь-1»; его название означает «вопросы к небу»…

…в США разработали методику отслеживания онлайн-кампаний по дезинформации в режиме реального времени, которая способна уменьшить вмешательство других стран в американские выборы 2020 года…

…возможно, собаки умеют ориентироваться по магнитному полю Земли…

>>
14.08.2020 17:00:00

Четверть века цивилизованное человечество озабоченно думает о сохранении лесов. Проведено множество переговоров на самом разном уровне, подписаны кипы документов, принято бесчисленное количество заявлений и программ, а результата нет. Отчего так происходит? Об этом рассуждали 23 эксперта в рамках недавней дискуссии о путях трансформации лесов.

>>
07.08.2020 16:00:00

Планета Проксима b не случайно привлекает пристальное внимание астрономов. Ведь сразу после ее открытия выяснилось, что это почти Земля: массу оценили в 1,3 земных, причем расположена планета в обитаемой зоне, где возможна жидкая вода. Теперь же к расследованию присоединился точнейший спектрограф ESPRESSO.

>>
07.07.2020 18:00:00

…проект ИТЭР по созданию крупнейшего в мире термоядерного реактора прошел важную веху — на место установлено основание криостата, самая большая и тяжелая часть токамака...

…созданы структуры для фотосинтеза, более эффективного, чем природный, — капли размером с клетку, содержащие мембраны хлоропластов шпината и компоненты ферментативного цикла для синтеза органических молекул из углекислого газа…

…каждая третья женщина европейского происхождения имеет «неандертальский» вариант рецептора гормона прогестерона, связанный с повышенной рождаемостью, более редким кровотечением на ранних сроках беременности и меньшим количеством выкидышей…


>>