Враги общества

Шкроб М.А.
(«ХиЖ», 2010, №4)

society_enemies_600.jpg

Поначалу тот факт, что в школьном учебнике вирусам уделяется всего одна страничка, кажется возмутительным. Они же вызывают болезни — это всех касается. И открыл их русский ученый, что признано во всем мире. Неужели этого мало хотя бы для двух страничек? Но если поставить себя на место автора и попытаться вкратце рассказать о вирусах, становится понятно, насколько нелегкая это задача. Многие вирусы имеют своеобразное и очень любопытное генетическое устройство, но, чтобы оценить это своеобразие, неплохо бы сначала как следует разобраться со всеми остальными организмами. Вирусы вызывают восхищение как идеальные манипуляторы, однако, опять же, чтобы оценить их коварство в полной мере, хорошо бы знать в деталях, как работает нормальная клетка. Выходит, что о каких бы вирусах ни шла речь (а в нашем случае речь пойдет о вирусах, способствующих возникновению опухолей), неизбежно приходится начинать рассказ издалека, и одной страничкой тут не обойтись.


Государство клеток


Человеку всегда было интересно изучать человека. Этим занимается множество наук: одни исследуют принципы устройства общества, другие — отдельно взятого индивида, третьи представляют свой объект как набор органов, четвертые — тканей, и так далее. Кажется, что, продвигаясь дальше и дальше в глубь материи, мы с какого-то момента выходим за пределы сферы истинно человеческого. Разве рефлексия, забота о ближнем, самопожертвование не являются плодами высшей рассудочной деятельности, разве возможно углядеть нечто подобное на уровне клеток? Оказывается, вполне, так как самопожертвование — не только продукт человеческой мысли, но и часть природного механизма стабилизации систем, состоящих из большого числа элементов.

В середине XIX века выдающийся немецкий ученый Рудольф Вирхов писал, что многоклеточный организм есть государство, граждане которого — клетки. Это прекрасная аналогия, позволяющая понять основные принципы взаимодействия клеток-граждан в составе организма-общества. Социальность отличает клетку многоклеточного организма от клетки-одиночки, а потеря социальности чревата такими страшными последствиями, как возникновение раковой опухоли.


Каждый по способностям


Итак, у клеток многоклеточного организма, как и у членов общества, имеется набор базовых потребностей (питание и дыхание, например). Но если одиночки вынуждены обеспечивать себя самостоятельно, то клетки-граждане, будучи включенными в единую систему взаимообмена, могут делегировать часть своих забот кому-то еще. Чтобы такая система была стабильна, все ее участники должны, во-первых, работать (в условиях ограниченности ресурсов нельзя позволить себе содержать тунеядцев), а во-вторых, выполнять свою работу в требуемом объеме, в нужном месте и в указанные сроки.


Плодиться и размножаться?


Важная проблема организма-общества — размножение его клеток-граждан. В теле человека примерно 1014 клеток, и, если все они будут делиться, когда им вздумается, им не хватит еды, а если перестанут делиться вовсе, то некому будет работать. Здесь у организма, конечно, больше возможностей повлиять на происходящее, чем у государства, но все же на идейном уровне аналогия Вирхова применима и к этой ситуации. Вспомним, что в Китае пришлось ввести меры контроля рождаемости, а в России поощрять семьи, в которых появились дети.

В организме регуляция численности происходит жестче. Клетки организма должны делиться только по команде, причем, поскольку организму нужны здоровые и стабильные клетки, существует механизм, препятствующий делению клеток, с которыми что-то не в порядке. Перед каждым делением клетка проходит своего рода техосмотр. Если в его ходе обнаружатся какие-нибудь серьезные нарушения (например, поломки хромосом или мутации), то клетка не начнет делиться, пока эти нарушения не будут устранены.


Быть или не быть?


Немыслимо в цивилизованном обществе, но вполне допустимо в организме — уничтожение гражданина-клетки в силу государственной необходимости. В рамках аналогии с социумом убийство может показаться жестокостью, однако для организма это естественный и полезный процесс. Массовое убийство клеток происходит, например, в ходе эмбрионального развития. Так же уничтожаются клетки иммунной системы, которые реагируют на свое, так истребляются нейроны, которые не образовали связей в процессе развития головного мозга, так отмирает хвост головастика, так разделяются пальцы. Убийство, а вернее сказать, доведение до самоубийства, используется и как карательная мера. Клетка, которая потеряла связь с организмом и перестала реагировать на его сигналы, опасна и должна быть убита.

Как и государство, организм не только опирается на систему наказания, но еще и апеллирует к некой, условно говоря, нравственности своих членов. Нормальный социальный человек воздерживается от убийств и грабежа не только из страха быть наказанным. Нормальному социальному человеку важно ощущать себя частью общества. Люди без конца задаются вопросами: «кто я», «хороший ли я человек», «был бы этот мир лучше без меня», «на своем ли я месте», «не приношу ли я страданий моим близким» и, в конце концов, «жить мне или умереть». Человек неприкаянный, нестабильный, не нашедший своего места, потерявший свою связь с социумом страдает и может даже принять решение о добровольном уходе из жизни. Точно так же может поступить (хотя в этом случае уместней сказать «обязана») и клетка.

Наука мало что знает про то, как происходят постановка и решение сакраментальных вопросов в голове человека, значительно больше известно о том, как этот социальный механизм работает в клетках. В каждый момент времени любая из 1014 клеток нашего тела задается вопросом: «быть или не быть?». «Не быть» в данном случае означает совершить самоубийство. Смерть в результате самоубийства отличается от непредсказуемой и непредусмотренной гибели клеток, какая происходит, например, в месте ожога. Самоубийство клеток — это ритуализованная смерть. Когда говорят о самоубийстве клеток, подразумевают выполнение определенного ритуала, программы, включающей в себя принятие решения о необходимости умереть и выполнение определенных шагов, направленных на самоубийство. Научный термин для обозначения запрограммированной гибели клеток — апоптоз (от греч. απόπτωσις, — опадание листьев).

Что толкает клетку на самоубийство? Во-первых, как уже было сказано, это может быть сигнал извне. На поверхности клетки находятся так называемые рецепторы смерти — белковые антенны, принимающие команду «умри». Через рецепторы смерти организм сообщает клетке, что он больше в ней не нуждается или что она несет для него опасность. Обжаловать приговор организма крайне трудно или, как считают некоторые исследователи, невозможно.

Помимо сигналов извне, в клетке обрабатывается огромное количество внутренних сигналов. Говоря простым языком, клетка проверяет, все ли с ней в порядке, а если нет, то насколько серьезно ее положение, может ли она сама исправить его, или нежелательные процессы уже зашли слишком далеко. Если в клетке произошло слишком много мутаций, если в ней накопилось слишком много активных форм кислорода, если в ней находится вирус — это повод принести себя в жертву на благо всего организма.


Стражи порядка


Как видим, причины умереть у клетки могут быть самыми разнообразными. В запуске, регуляции и осуществлении программы смерти задействовано множество белков. Один из них, пожалуй, самый главный, называется p53. У р53, помимо официального, есть и другие имена, его называют ангелом-хранителем или стражем генома. Сигналы о самых разных неполадках в клетке поступают к р53, активируя его. В активированном состоянии р53 стимулирует процессы починки, на время ремонта запрещает клетке делиться, а в крайнем случае запускает процесс апоптоза.

Другая важная система регуляции апоптоза устроена по демократическому принципу. В ее основе лежат белки семейства Bcl2, среди которых есть как те, что вызывают апоптоз, так и те, что его подавляют. Эти белки находятся в мембране митохондрий, где они образуют димеры. При этом димер, один белок в котором проапоптозный, а второй — противоапоптозный, неактивен. Активность появляется только в том случае, если димер состоит из двух одинаковых единиц. Получается, что судьба клетки решается мнением большинства: если по каким-то причинам концентрация проапоптозных членов семейства Bcl2 выросла настолько, что противоапоптозные члены уже не могут их нейтрализовать, происходит запуск программы клеточной гибели.

На страже порядка стоит еще одно важнейшее свойство — смертность клетки. Даже если серийный убийца не будет пойман и изолирован, он все равно рано или поздно умрет, избавив общество от своего присутствия. Так и срок жизни большинства клеток ограничен: после определенного количества делений клетка должна погибнуть (подробнее об этом читайте в декабрьском номере «Химии и жизни» за 2009 год).


Раковая опухоль на теле общества


Выше речь шла о том, как живут добропорядочные граждане государства клеток. Каковы же будут полностью асоциальные элементы? Они должны игнорировать сигналы организма, не обращать внимания на то, что причиняют своим близким дискомфорт, не отдавать себе отчета в том, что с ними что-то не в порядке, и быть бессмертными. Именно так нарушается способность поддерживать социальные связи у клеток, которые становятся раковыми. У них выходят из строя механизмы, отвечающие за контроль деления, запуск программируемой гибели, контакты с соседними клетками и средой. Чтобы возникла раковая опухоль, в одной клетке должны случиться сразу несколько поломок, ведь необходимо вывести из строя сразу несколько «дублирующих» систем. Как это может произойти?

Развивая аналогию с преступниками, можно сказать, что одни клетки рождаются с преступными наклонностями, другие становятся злодеями под воздействием среды или случая. В первом случае речь идет о врожденных мутациях (например, при наследственной опухоли сетчатки ретинобластоме). Во втором имеются в виду изменения, происходящие под внешним воздействием (радиации, ультрафиолета, некоторых химических соединений и вирусов). В третьем — случайные мутации, возникающие за счет несовершенства фермента, который осуществляет удвоение ДНК при делении. Важно понимать, что все системы, контролирующие стабильность клетки, работают согласованно и часто сбой одной из них повышает вероятность поломки всех остальных. Так, если клетка стала менее чувствительна к мутациям, они будут накапливаться быстрее.

В целом понятно, как мутации нарушают работу генов, отвечающих за социальное поведение клетки. Но вот как вирусы делают клетку асоциальной и зачем им это может понадобиться?


Провокаторы


Вирус представляет собой генетический материал, упакованный в оболочку. Размножаться сам по себе вирус не может. Чтобы скопировать генетический материал и сконструировать оболочку, вирусу необходимо воспользоваться клеточными ресурсами и мощностями. Вторжение вируса, разумеется, не сулит для клетки ничего хорошего: он ворует ее энергоносители и стройматериалы (нуклеотиды и аминокислоты), конкурирует за синтетический аппарат с нужными клетке макромолекулами. Мало того, зачастую вирусы еще и специально нарушают синтез клеточных белков, чтобы дать преимущество своим собственным. После того как вирус размножился, он покидает клетку, что часто сопровождается ее гибелью, и отправляется заражать другие клетки.

Борьба с захватчиками ведется и на уровне организма (с помощью иммунной системы), и на уровне клетки. Это как раз одна из тех ситуаций, в которых клетке приходится исполнить свой гражданский долг: ее самоубийство предотвратит заражение других клеток, а значит, выгодно для организма.


viruses_600.jpg
Вирусы, вызывающие рак, могут отключать апоптоз и способствовать делению, воздействуя на ключевые точки регуляции (подробности в тексте). Каждый вирус делает это по-своему, но все они добиваются бессмертия и вечного деления клетки-хозяина.


Как клетка «узнает» о том, что в ней вирус? Сигнал может поступить от клеток иммунной системы, опознавших вирусные антигены, которые появляются на поверхности клетки после заражения. Также может сработать одна из систем техосмотра внутри клеток. Нарушение синтеза клеточных белков, недостаток стройматериалов, незапланированный синтез ДНК, появление в клетке экзотических нуклеиновых кислот (ведь у многих вирусов генетическая информация хранится не в двухцепочечной ДНК, как у всех клеточных организмов) — все это выдает присутствие в клетке вируса и служит сигналом для запуска апоптоза.

Для вируса апоптоз — катастрофа. Чтобы он мог эффективно размножаться, клетка должна жить. В случае хронической инфекции важно, чтобы клетка не просто жила, а жила как можно дольше, в идеале вечно. В случае вирусов, которые используют для размножения клеточный аппарат удвоения ДНК, удобно вдобавок, чтобы клетка делилась. Вот так в процессе эволюции, пытаясь увеличить эффективность своего размножения, многие вирусы приобрели целый арсенал средств, которые могут сделать клетку асоциальной. Вирусные белки, блокирующие запуск программируемой гибели, стимулирующие деление, способствующие обретению бессмертия, резко повышают риск возникновения опухолей, как бы заменяя собой часть мутаций, необходимых для злокачественной трансформации.

Известно довольно много вирусов, ассоциированных с раковыми опухолями человека. К наиболее часто встречающимся относятся вирус папилломы человека (ВПЧ), вирусы гепатита B и гепатита С, вирус Эпштейна—Барр, вирус, ассоциированный с саркомой Капоши. Все онкогенные вирусы, вместе взятые, вызывают около 20% всех злокачественных новообразований человека, уступая по этому показателю только курению.


Вирус папилломы человека


Больше всего случаев заболевания раком вирусной природы связано с несколькими подтипами вируса папилломы человека (ВПЧ). ВПЧ передается половым путем и провоцирует образование злокачественных опухолей, как правило, в половой системе. По статистике около 99% случаев рака шейки матки связано с присутствием ВПЧ.

Главная опасность ВПЧ исходит от двух белков, кодируемых его геномом, — Е6 и Е7. Было показано, что одного Е6 уже достаточно для злокачественной трансформации, а добавление Е7 делает клетку бессмертной. Именно структурой белков Е6 и Е7 отличаются ВПЧ высокого риска от менее опасных типов. Белок Е6 самых опасных типов может связываться с белком р53 и вызывать его быстрое разрушение. Вирусу это дает бесценное преимущество: запуск механизма самоубийства затрудняется, а значит, вирус сможет дольше оставаться безнаказанным. Для клетки же разрушение р53 чревато большими неприятностями. Помимо того что она останется жить вместо того, чтобы умереть и спасти тем самым организм, в ней резко увеличивается вероятность появления поломок. «Стража» устранили, и кто теперь забьет тревогу в случае обнаружения мутации или разрыва цепочки ДНК, кто запретит больной клетке поделиться?

Вирус не только не дает клетке перестать делиться, но еще и толкает ее к делению с помощью белка Е7. Он может взаимодействовать с белком pRb, тем самым, который сломан у больных наследственной формой ретинобластомы. Белок pRb — важная часть системы проверки состояния клетки перед делением. Он связывает необходимый для перехода в следующую фазу клеточного цикла белок Е2F, не давая клетке начать делиться, пока не завершен техосмотр. Если клетка успешно проходит проверку, происходит фосфорилирование pRb. Внесение отрицательно заряженного остатка фосфорной кислоты приводит к значительным перестройкам внутри pRb. В новой конформации pRb уже не может удерживать E2F, который высвобождается, стимулируя деление. Вирусный белок Е7 обманывает эту систему: он обладает большим сродством к pRb, чем E2F, что позволяет ему разбить пару E2F-pRb. Для клетки появление свободного E2F будет означать, что с ней все в порядке и ей разрешено делиться — однако на деле все как раз наоборот...

Ежегодно только рак шейки матки, вызываемый ВПЧ, уносит 270 000 жизней. Важно иметь в виду, что с момента заражения до развития опухоли проходят годы (часто 15–20 лет), в течение которых заболевание может быть легко выявлено и устранено.


Гепатит В


Способностью инактивировать p53 обладает не только ВПЧ. Белок, кодируемый геном ORFX вируса гепатита В, также, как и Е6, может связываться с p53. Механизм в этом случае другой, а эффект тот же. Чтобы p53 мог выполнять свои функции, он должен находиться в ядре: именно там он сможет получить сигналы о состоянии генома и отдать команду умереть, если что-то пошло не так. Но синтез белков происходит не в ядре, а в цитоплазме, где находятся рибосомы, а это значит, что готовый р53 должен передислоцироваться в ядро после окончания синтеза. Тут-то его и подстерегает вирусный белок, продукт гена ORFX: он перехватывает р53 и не дает ему покинуть цитоплазму.

Вирус гепатита В способствует возникновению опухолей не только с помощью своих белков. Он умеет встраивать свой генетический материал в ДНК клетки. Многие подобные вирусы потенциально онкогенны. Встраивание вируса может приводить как к подавлению, так и к активации близлежащих клеточных генов. Если встраивание происходит случайно, то с определенной вероятностью могут перестать работать и те важнейшие для клетки механизмы, о которых шла речь выше. Хроническое воспаление, вызываемое присутствием вируса, также крайне опасно. Для ускорения заживления в очаге воспаления выделяются вещества, стимулирующие деление клеток. Это значит, что вероятность появления клеток с опасными мутациями повышается, их деление ускоряется, и это приводит к быстрой прогрессии опухоли, появившейся в месте воспаления.

Такие свойства вируса гепатита В делают его крайне опасным. Около 80% случаев первичного рака печени вызвано этим возбудителем. В группе риска находятся люди с хронической формой гепатита В (таких в мире приблизительно 400 млн.). В год около 1 млн. человек умирает от заболеваний, вызванных гепатитом В. Наиболее эффективное средство борьбы с этим вирусом — вакцинация.


Вирус Эпштейна—Барр


Против ВПЧ и вируса гепатита В существуют вакцины, методики диагностики и борьбы. А как бороться с вирусом, которым инфицировано практически 100% жителей Земли? К счастью, большинство из них и не подозревают, что являются носителями вируса Эпштейна—Барр. Однако у небольшого процента людей ВЭБ может вызывать заболевания, причем в разных регионах разные. К болезням, вызываемым ВЭБ, относятся инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта и лимфомаХоджкина (как правило, в Центральной Африке), рак носоглотки (в некоторых регионах Азии и Африки), синдром Алисы в Стране Чудес (нарушение визуального восприятия, при котором окружающие объекты кажутся пропорционально уменьшенными). Предполагается также участие ВЭБ в развитии синдрома хронической усталости и рассеянного склероза. Как правило, ВЭБ вызывает опухоли у жителей Южного Китая и Африки, что, по-видимому, связано с генетическими особенностями.

Онкогенность ВЭБ, относящегося к группе герпесвирусов, определяется его белком LMP1, который имитирует действие активированного клеточного рецептора, передающего внешний сигнал к блокировке апоптоза. Также у ВЭБ есть белок-имитатор противоапоптозных факторов семейства Bcl2. С помощью этих белков ВЭБ удается продлить зараженной клетке жизнь, убеждая ее, что с ней все в порядке.

Другой представитель того же семейства вирусов, что и ВЭБ, — вирус герпеса восьмого типа (ВГ8). Он ассоциирован с саркомой Капоши — заболеванием, прежде всего поражающим людей с пониженным иммунитетом. К группе риска относятся больные СПИДом и пациенты, которым пересаживали органы и ткани. Онкогенность ВГ8 связана с наличием у него двух белков, один из которых, как и в случае с ВЭБ, имитирует противоапоптозный фактор семейства Bcl2, а второй связывается с рецептором смерти, мешая ему отдать клетке сигнал умереть.

Подводя итог, хочется еще раз повторить: организм каждого из нас состоит из 1014 клеток, связанных в сложнейшую и прекрасную систему, в каждой из них происходит такое множество взаимосвязанных процессов, что их невозможно постичь человеческим разумом. Берегите это уникальное образование, не пренебрегайте профилактикой, своевременной диагностикой и лечением вирусных заболеваний, особенно чреватых развитием злокачественных опухолей.

Разные разности

15.11.2019 15:30:00

8 ноября в МИА «Россия сегодня» состоялась торжественная церемония награждения лауреатов Всероссийского конкурса «ПРО Образование 2019». Журнал «Химия и жизнь» стал лауреатом в номинации «Лучшие публикации ПРО химическое образование».


>>
06.11.2019 18:00:00

…почти полный череп высшего примата, найденный в Эфиопии, идентифицирован как Australopithecus anamensis; возраст его составляет около 3,8 млн лет…

…создана электронная перчатка на протезную руку, которая обеспечивает реалистичный внешний вид, мягкость, тепло, а также восприятие давления, температуры и влажности…

…антипрививочники начинают терпимее относиться к вакцинации, когда вспышка инфекционной болезни происходит недалеко от места их проживания…


>>
29.10.2019 19:30:00

Группа ученых из Австралийского центра исследований древней ДНК выяснила, что чистых-то сапиенсов вовсе и нет: в разных местах планеты человеческие предки скрещивались с человекообразными представителями по меньшей мере четырех разных видов

>>
23.10.2019 18:00:00

Куда девать старые литиевые батарейки? Точнее, не батарейки, а батареищи? Этот вопрос возникает у многих горожан, которые видят стремительно растущий парк электрических средств передвижения.

>>
07.10.2019 17:00:00

...устройство весом 307 г, прикрепленное к колену пользователя, может генерировать 1,6 микроватта энергии за счет движения ноги при ходьбе...

...брюхоногий моллюск Chrysomallon squamiferum стал первым глубоководным животным, оказавшимся под угрозой исчезновения из-за добычи полезных ископаемых на морском дне...

...водные экстракты кузнечиков, сверчков и шелковичных червей в пять раз богаче антиоксидантами, чем апельсиновый сок...


>>