Горькая дыня и диабет

Незрелая момордика вполне заслуживает эти названия – горькая дыня, огурец, тыква Фотограф .Bambo. / flickr.com

Тропические тыквы

В тропиках много съедобных растений, о которых на севере и не слышали. Некоторые из них стараниями гурманов и селекционеров распространяются по всему миру. Родина обыкновенного огурца — Индия, а его путь в Россию пролегал, скорее всего, через Восточную Азию. Но в экзотических странах есть еще много полезных диковинок. Вот, например, горькая дыня, или момордика (Momordica charantia), — из того же семейства тыквенных, что и огурец и многие другие любимые во всем мире овощи. Ее сорт «Гоша», пригодный для выращивания в условиях короткого, но жаркого сибирского лета как в теплице, так и в открытом грунте, вывели специалисты из Центрального сибирского ботанического сада СО РАН. Кстати, при выращивании подобных тропических диковинок критическим может оказаться вовсе не недостаток тепла, а избыток света — у себя на родине они привыкли к короткому световому дню, при длинном — плоды не завязываются. Районированные сорта как раз и должны решать проблему длинного летнего дня, как это произошло с другими пришельцами из теплых стран — баклажанами и физалисом.

Момордику традиционно выращивают во многих жарких странах. В пищу употребляют ее плоды, похожие на длинные бородавчатые огурцы, а также листья, молодые побеги и семена. Поскольку момордика — лиана с четырехметровыми стеблями, и она дает много пасынков, листьев с нее даже в наших широтах можно собрать немало, а если повезет, то и плодов. Незрелые плоды тушат подобно баклажанам, зрелые жарят, листья и молодые побеги кладут в салат или сушат и добавляют в чай. При сборе надо соблюдать осторожность — пока плоды не начали завязываться, листья момордики жгучие, как крапива. Во всех частях растения содержится алкалоид момордицин, из-за него блюда горчат, но в меру, так, будто их приправили куркумой – недаром это растение называют горькой дыней, тыквой или огурцом. Из самой момордики делают горькую приправу к различным азиатским блюдам. Если тепла хватает, горькая дыня может дозреть — тогда плод станет оранжевым и раскроется в виде трех лепестков, обнажив внутренность с крупными семенами, каждое из которых одето толстым красным околоплодником со вкусом хурмы (видимо, поэтому ее еще называют индийским гранатом). По мере созревания плод становится все более горьким.

Глядя на зрелый плод момордики, понимаешь, почему ее иногда называют индийским гранатом Фотограф hanatomosan / flickr.com

Вместе с двумя другими экзотическими тыквами, районированными в ЦСБС СО РАН, — рогатым африканским огурцом кивано (сорт «Зеленый дракон»; см. «Химию и жизнь», 2017, 6) и восковой азиатской тыквой бенинказой (сорт «Акулина») — момордика входит в число функциональных продуктов питания. Иными словами, это растение не лекарственное, а пищевое (а стало быть, прием горькой дыни внутрь не нуждается в особой регламентации), однако постоянное употребление блюд из нее способствует профилактике и даже лечению болезней. В частности, есть предположение, что момордика полезна при диабете. Чтобы понять, за счет чего она может быть полезной, вспомним, что такое диабет.

Тонкости утилизации глюкозы

Сахарный диабет — нарушение усвоения глюкозы, важнейшего вещества, которое служит источником энергии для всех наших клеток. Но чтобы принести энергию клетке, молекула глюкозы должна попасть внутрь нее. За это отвечает специальный белок в клеточной мембране — глюкозный транспортер. А сигнал встроить этот белок в мембрану и начать перенос глюкозы обычно дает инсулин. Этот гормон, вырабатываемый бета-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение уровня глюкозы в крови, соединяется со своим рецептором на мембране клетки и запускает каскад сигнальных реакций. После этого везикулы — мембранные пузырьки внутри клетки, несущие белок-транспортер, — сливаются с внешней мембраной, и в ней появляются «входы» для глюкозы.

Так происходит во всех клетках, кроме мышечных — у них есть второй механизм: белок-транспортер появляется в мембране в ответ на физические упражнения. При этом одни везикулы реагируют на сжатие мышечной клетки, а другие — на снижение энерго-снабжения мышцы. Первые особенно хорошо себя проявляют в ритмически сокращающейся сердечной мышце, которая, таким образом, мало зависит от наличия инсулина.

Глюкоза может поступать не только с едой: при недостатке энергии печень сама начинает синтезировать глюкозу, потребление которой в норме также регулирует инсулин.

Эта схема способна поломаться в нескольких местах. При диабете первого типа организм лишается клеток, производящих инсулин, так что отключается вся цепочка реакций, приводящая к поглощению глюкозы. Бывает и по-другому: бета-клетки живы, инсулин в крови есть, но он плохо работает. Это диабет второго типа, и у него есть две главные причины: недостаточная выработка инсулина и недостаточное число инсулиновых рецепторов у клеток-потребителей. Бывает еще и независимое от этих причин снижение чувствительности клеток к инсулину, механизм которого непонятен. Вероятно, в это дело способна вмешиваться и самая большая железа организма — его жировая ткань: жировые клетки синтезируют среди прочего гормоны-адипокины, и некоторые из них могут блокировать рецепторы, не давая клетке потреблять глюкозу.

Так или иначе, в организме возникает сильная разбалансировка процессов. Реагируя на высокий уровень глюкозы, поджелудочная железа может производить в два-три раза больше инсулина, чем в норме, то есть работать с чрезмерным напряжением. В то же время клетки, лишенные глюкозы из-за блокады инсулиновых рецепторов, сигнализируют об энергетическом голоде, и печень начинает синтезировать добавочную глюкозу, которая всасывается ничуть не лучше, чем уже имеющаяся в крови. А лишняя глюкоза — это весьма нехорошо и само по себе; попав внутрь эритроцитов, она реагирует с гемоглобином, образуя гликированный гемоглобин. Это соединение провоцирует образование свободных радикалов, которые повреждают эритроциты, что ведет к их слипанию и сгущению крови. А выделение из поврежденных эритроцитов свободного гемоглобина вызывает дальнейшие неприятности. Сейчас даже возникла тенденция оценивать тяжесть диабета именно по концентрации гликированного гемоглобина в крови, а не по содержанию сахара. Вредными оказываются и другие продукты реакции с глюкозой — гликированые белки и жиры: их избыток не только вызывает различные осложнения при диабете, но и способствует развитию многих других возрастных заболеваний — от атеросклероза до болезни Альцгеймера.

Лекарство от диабета

Лекарство от диабета должно решать две задачи — обеспечение клеток глюкозой и удаление непотребленной глюкозы из крови. Поскольку причин у болезни может быть несколько, предлагается и несколько путей решения (хотя для диабета первого типа лечение по большому счету одно — инъекции инсулина).

Диабет второго типа, а именно о нем пойдет речь далее, дает больше возможностей. Перспективный вариант — обходиться без лекарств: снижать сахар за счет диеты и физических упражнений, чтобы работающие мышцы усваивали глюкозу без инсулина, а приемом антиоксидантов, того же зеленого чая, защищаться от гликозированных продуктов. Этот способ медики считают основным при профилактике диабета у склонных к нему людей: опыты показывают, что вдвое эффективнее, чем сахаропонижающие препараты. Некоторые специалисты указывают, что так можно поддерживать здоровье и при диабете первого типа, но отмечают серьезную опасность: переусердствовав с бегом или гимнастикой, можно слишком сильно снизить содержание глюкозы в крови. Поэтому эксперименты с физической нагрузкой такие люди должны ставить только под контролем врача.

Существуют и химические методы противостояния диабету, которые связаны с несколькими группами лекарств. Первое сахаропонижающее вещество синтезировали в 1922 году; это был метформин из класса бигуанидинов. В 1929 году на кроликах была установлена его способность понижать содержание сахара в крови, однако до клинических испытаний дело тогда не дошло, а вскоре появился инсулин. Но вот в 50-х годах французский исследователь Жан Штерн обнаружил, что алкалоид галегин, выделенный из козлятника лекарственного Galega officinalis (это растение рекомендует при диабете народная медицина), не только снижает содержание сахара в крови, но по структуре похож на полузабытый метформин. Так снова возник интерес к этому веществу, и сейчас метформин и другие бигуанидины — основа терапии диабета второго типа. Всемирная организация здравоохранения называет его самым массовым лекарством от диабета; инсулин стоит на втором месте, с двукратным отставанием по числу выписанных рецептов. Это неудивительно, ведь таблетка метформина не дороже аспирина. Биохимики установили механизм его действия: метформин блокирует синтез глюкозы в печени, а также повышает чувствительность клеток к глюкозе, обеспечивая ее всасывание. Правда, у трети пациентов возникают пищеварительные проблемы — понос, тошнота, из-за чего они прибегают к другим лекарствам. Зато от метформина не растет вес — в отличие от инсулина, он не стимулирует поглощение глюкозы жировыми клетками.

Инсулин — важное средство борьбы и с диабетом второго типа, его инъекции помогают уберечь клетки поджелудочной железы от износа и восполнить дефицит инсулина, если таковой имеется.

На третьем месте по распространенности находится сульфонилмочевина, стимулирующая образование инсулина. Многие медики относятся к этому лекарству настороженно, ведь если у пациента и без того инсулина выработается больше нормы, такой препарат никак не поможет, а скорее навредит — заставит поджелудочную железу работать еще напряженнее. Впрочем, новейшие препараты этой группы одновременно повышают способность клеток к поглощению глюкозы, то есть решают важнейшую проблему диабета второго типа — снабжение клеток энергией при наличии глюкозы и плохо работающего инсулина.

Существуют и препараты, мешающие всасыванию глюкозы в кишечнике, но они также вызывают расстройство желудка и не пользуются популярностью.

В 2005 году появился новый класс препаратов со следующим принципом работы. В пищеварительном тракте при потреблении пищи вырабатываются ферменты GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Они выполняют несколько функций, главные из которых — стимулирование образования инсулина и регенерация синтезирующих его бета-клеток. В норме эти пептиды быстро разрушаются, прежде всего благодаря ферменту дипептидилпептидазе-4 (DDP-4); он расположен на мембранах клеток и выполняет также множество других задач. Лекарство может или замедлить это разрушение (например, глиптины — ингибиторы DDP-4), или заменить сами гормоны искусственным аналогом (так действуют эксантиды — GLP-1-агонисты). Новейшая находка фармацевтов — одобренные к применению в 2013 году вещества из класса глифлозинов. Они препятствуют поглощению почками глюкозы из мочи и ее возврату в кровь — излишний сахар выводится из организма независимо от инсулинового пути. Однако не очень ясно, как препарат сказывается на самих почках, а поскольку этот препарат не решает главной проблемы диабета второго типа — энергетического голода клеток, он должен работать в комплексе с тем, который стимулирует поглощение ими глюкозы. Новые лекарства также способствуют снижению веса, однако вопрос о побочных действиях при длительном приеме остается открытым именно из-за их новизны.

Анализ момордики

У сахаропонижающих препаратов есть серьезный недостаток: и метформин, и новейшие средства могут снизить содержание гликированного гемоглобина лишь на 0,5—1,3%. Это годится лишь для начальных форм заболевания: в норме оно не должно превышать 6,5%, а при диабете растет до 7,5—10%. Значит, нужно принимать комплекс препаратов и порой добавлять уколы инсулина. Это дорого и не всем доступно. Потому-то и не снижается интерес, особенно в странах третьего мира, к дешевым средствам для контроля сахара, которые желательно выращивать на своем огороде. Момордика занимает важнейшее место среди таких средств, причем она привлекает внимание не только знахарей, но и биохимиков, старающихся подтвердить сам факт и установить возможный механизм ее целебного действия. Ведь, как утверждают литературные источники, горькую дыню в местах ее произрастания применяют для лечения диабета, да и не только его, в течение тысячелетий.

Что же смогли выяснить исследователи за полвека трудов на плантациях момордики? Относительно свежий обзор литературы по проблеме опубликовала в 2011 году международная группа исследователей: Джайпал Сингх и Гугнасекар Манохаран из университета Центрального Ланкашира, Эммануэль Каммингс из университета Гайаны, Хубу Калаш из будапештского Университета Земмельвайса и ведущий автор Эрнест Адегат из университета Аль-Айн в ОАЭ («The Open Medicinal Chemistry Journal», 2011, 5, (Supple 2-M2), 70—77). Они отметили, что сегодня в лабораториях всего мира — в Индии, Японии, США, Таиланде, Египте, КНР, Тайване, Австралии, Нигерии, Пакистане, Бразилии, Непале, на Филиппинах и в Перу — выделили более 200 важных для медицины веществ из листьев, стеблей, плодов и семян момордики. С самими растениями провели четыре десятка исследований с участием людей, в том числе клинических, и более сотни — на животных. Подавляющее большинство продемонстрировало способность момордики снижать содержание сахара в крови при умеренном диабете второго типа. Впрочем, метаанализ влияния различных частей момордики на здоровье людей с диабетом второго типа, приведенный в кокрановском обзоре 2012 года («Cochrane Database of Systematic Reviews», 2012, 8, CD007845; doi: 10.1002/14651858.CD007845.pub3), менее оптимистичен. Его составители насчитали лишь четыре исследования, которые были проведены как положено, то есть с контролем и двойным слепым методом; в этих опытах приняло участие 479 человек, за которыми наблюдали три месяца. Лишь две работы были опубликованы в рецензируемых журналах. Вдобавок результаты этих четырех работ противоречат друг другу. Например, сравнение с плацебо способности момордики понижать сахар в крови не дало статистически значимой разницы. Но, с другой стороны, действие момордики было не хуже, чем у метформина, а в нем-то специалисты не сомневаются. Поэтому авторы метаанализа честно признаются: данных слишком мало, чтобы делать обоснованные выводы, и нужно продолжать методически правильно поставленные работы.

Одна из причин, мешающих добиться положительных эффектов, может быть в том, что исследователи использовали очень большие дозы момордики или ее экстрактов. В бытовой же практике люди момордикой не злоупотребляют — заваривают полчашки листьев и выпивают этот настой за один-два раза в течение дня. Альтернативой служат 1—2 г высушенного экстракта. Некоторые смешивают размолотые плоды с водой или соком и принимают ложку или две этой жидкости перед едой.

Целебные вещества момордики — моморхарин и момордицин — имеют схожие структурные моменты с молекулами целебных веществ: давно известного метформина и производного сульфонилмочевины второго поколения глибенкламида

Однако биохимики в опытах на животных сумели-таки среди целебных веществ момордики найти по крайней мере два, способных вмешиваться в регулирование круговорота глюкозы. Это принадлежащий к группе сапонинов гормон моморхарин, или харантин, и уже упоминавшийся алкалоид момордицин. Их молекулы по строению схожи с некоторыми противодиабетическими лекарствами, прежде всего нового поколения, из группы сульфонилмочевин. Авторы обзора усматривают и схожесть с метформином, но ее можно заметить лишь при большой фантазии. Как бы то ни было, действие экстрактов именно этих двух соединений в опытах давало сахаропонижающие эффекты, схожие с теми, что отмечены для целых растений. Вообще говоря, сапонины уже давно заподозрены в способности снижать содержание сахара в крови: есть сведения, что они опосредованно препятствуют синтезу адипокинов и повышают таким образом чувствительность усваивающих глюкозу клеток к инсулину («World Journal of Diabetes». 2017, 8, 7, 337—345; doi: 10.4239/wjd.v8.i7.337).

Как именно действует момордика — в этом вопросе ясности нет: для объяснения предлагают чуть ли не все механизмы, испробованные фармацевтами при разработке лекарств от диабета. Это и стимуляция ею выработки инсулина, и стимуляция клеток к поглощению глюкозы, и препятствование всасыванию глюкозы в кишечнике, и подавление синтеза глюкозы печенью, и даже регенерация поврежденных и появление новых бета-клеток. Причем все эти, да и другие гипотезы подтверждены экспериментально. Например, в серии исследований, в которой приняли участие Сингх и некоторые другие авторы вышеупомянутого обзора, у крыс уничтожали бета-клетки, а затем, добавляя в еду сок плодов момордики, пытались их восстанавливать, и вполне успешно (см, например, «Diabetes Research and Clinical Practice», 1998, 40, 145—151). Правда, вернуться к норме все же не удавалось. Получается, что вещества момордики способствуют появлению новых клеток либо восстановлению старых. В своей кандидатской диссертации ведущий автор упомянутой работы Иджаз Ахмед обнаружил, что экстракт момордики не только снижает содержание глюкозы, но и, по крайней мере у крыс, предохраняет периферийные нервы от повреждения — диабетической нейропатии. Это наводит на мысль, что у момордики есть вещества, играющие роль факторов роста, что помогает объяснить и историю с регенерацией бета-клеток. Исследователи же из Манчестерского университета и Университета короля Сауда бен Абдул Азиза совсем недавно («PLoS ONE», 2016, 11, 8, e0159985; doi: 10.1371/journal.pone.0159985) показали, что плоды момордики, впрочем, как и листья, не только обладают мощными антиоксидантыми свойствами, но и замедляют формирование продуктов гликирования. Если эти данные верны, то момордика — еще и перспективное средство против старения.

Есть также положительные результаты опытов по действию экстрактов из момордики на раковые клетки разного типа: у них удается вызвать апоптоз либо замедлить размножение. Оптимисты даже называют момордику мощным профилактическим противораковым средством (свежий обзор по этой теме подготовили Прасад Дандават, Дхармалингам Субраманиам и их коллеги из Канзаского университета, а также из Индии, «Chinise Journal of Natural Medicine», 2016, 14, 2, 81—100; doi: 10.1016/S1875-5364(16)60002-X).

В общем, данные исследователей, принадлежащих к традициям скорее азиатской науки, чем европейской, подсказывают: появление момордмики в отечественных огородах можно приветствовать, и траты сил на ее выращивание не будут напрасными. Если не плоды, то хоть листья и стебли вырастить удастся, а что они горькие, это хорошо: значит, алкалоид, потенциально целебный, в них имеется. Правда, Сингх и его коллеги честно предупреждают, что диабетикам не следует пить чай из листьев момордики, не посоветовавшись с врачом.