С помощью компьютерного моделирования создано вещество, которое, возможно, положит начало новому классу обезболивающих препаратов. Испытания на мышах показали, что оно так же эффективно снимает боль, как морфин и другие опиоиды, но при этом не вызывает серьезных побочных эффектов, типичных для веществ этой группы («Nature», 2016, doi: 10.1038/nature19112).
Среди побочных эффектов опиоидов наиболее известно физиологическое привыкание, однако они могут также вызывать копростаз (понижение проходимости кишечника) и бронхостаз (угнетение дыхательных центров). Причина в том, что на молекулярном уровне морфин и его аналоги связываются с µ-опиоидными рецепторами на поверхности нейронов, а это одновременно запускает сразу два внутриклеточных процесса: маршрут, индуцированный сигнальными G-белками (он отвечает за обезболивание), и маршрут, запускаемый β-аррестином (он вызывает копро- и бронхостаз).
Группе исследователей из университетов США и Германии удалось с помощью компьютерного моделирования подобрать вещество, взаимодействие которого с µ-опиоидным рецептором запускают только необходимый для анальгетического эффекта маршрут сигнальных G-белков, но не β-аррестиновый маршрут. В проекте, которым руководил нобелевский лауреат, получивший в 2012 году Нобелевскую премию по химии за «исследования рецепторов, связанных с G-белками» Брайан Кобилка из Стэнфордской медицинской школы, принимали участие Петер Гмайнер из университета Эрлангена-Нюрнберга, Брайан Рот из университета Северной Каролины и Брайан Шойчет из университета Калифорнии.
Исследователи проанализировали в компьютерных моделях возможные взаимодействия между µ-опиоидным рецептором (его кристаллическая структура была установлена в лаборатории Кобилки в 2012 году) и молекулами из каталога ZINC — базы данных коммерчески доступных органических веществ, способных к связыванию с биологическими мишенями. Было рассмотрено более трех миллионов молекул-кандидатов. Наибольшее внимание исследователи уделяли веществам, сходным по структуре с уже известными опиоидными анальгетиками, однако рассматривали только такие варианты взаимодействия, при которых на клеточном уровне запускался бы лишь механизм подавления болевого синдрома. Компьютерный скрининг и дальнейшие эксперименты с живыми клетками позволили не только определить класс соединений, способных решить эту задачу, но и выбрать вещество с наиболее высокой активностью.
Соединение, получившее шифр PZM21, в опытах на мышах показало более длительный, чем у морфина, обезболивающий эффект, не сопровождаемый расстройствами органов дыхания или копростазом. Несмотря на то что пока препарат PZM21 испытан только на лабораторных животных и до третьей фазы клинических испытаний еще далеко, Кобилка, Гмайнер, Рот и Шойчет уже основали компанию «Epiodyne» для разработки и производства синтетических анальгетиков, подобных препарату PZM21.