Двое свободных от ВИЧ

Клещенко Е.
(«ХиЖ», 2019, №6)

В первых числах марта 2019 года ведущие научные журналы и СМИ всего мира опубликовали сообщения о том, что уже второй человек в мире излечился от вируса иммунодефицита. Первым был знаменитый «берлинский пациент», его история началась почти 12 лет назад, и он до сих пор здоров. Второго называют «лондонским пациентом»; авторы статьи в «Nature», где рассказывается об этом случае, пока говорят не о выздоровлении, а о «длительной ремиссии», но ремиссия продолжается уже полтора года.

С начала года исследовательская медицина принесла не одну хорошую новость. Война с «неизлечимыми» заболеваниями не закончится, вероятно, никогда, но мы отвоевываем у врагов жизнь за жизнью. В марте завершила вторую фазу клинических испытаний терапевтическая вакцина против папилломавирусов, вызывающих рак шейки матки, — три укола в бедро обращают вспять предраковые поражения у каждой третьей женщины. В апреле сообщили о хороших результатах генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита, страшного наследственного заболевания, которое часто называют «болезнью мальчика в пузыре», по имени маленького американца Дэвида Веттера, который прожил 12 лет в стерильной среде. (Обычно дети с таким диагнозом умирают гораздо раньше.) И вот теперь поставлена под сомнение неизлечимость ВИЧ-инфекции.

Про то, как ВИЧ поражает клетку иммунной системы, написаны тысячи исследовательских и популярных статей и даже сделаны анимационные ролики. Мишени вируса — CD4-клетки, то есть клетки, несущие особый белок на мембране — рецептор CD4. Таких клеток много, и они важны для иммунитета, поэтому деятельность вируса — настоящая катастрофа. Поверхностный белок вируса связывается сначала с рецептором CD4, а затем еще с другим клеточным белком, который в этом случае называют корецептором — CCR5 или CXCR4. Только после этого мембраны клетки и вируса сливаются и вирусный геном проникает в клетку. Различают R5-тропные и R5X4-тропные варианты ВИЧ — распознающие или один, или другой корецептор.

pic_2019_06_39.jpg

Вирус иммунодефицита человека, Visual Science


ВИЧ относится к ретровирусам: его генетический материал — РНК, и для дальнейшего развития вируса необходимо выполнить обратную транскрипцию — построить молекулы ДНК на матрице вирусной РНК. (Обычной, «прямой» транскрипцией называют синтез РНК на матрице ДНК.) Делает это вирусный фермент обратная транскриптаза. Затем молекула вирусной ДНК встраивается в геном хозяйской клетки, она начинает производить вирусные белки, собираются новые вирусные частицы, клетка-хозяин погибает, а инфекция распространяется на новые клетки.

В конце концов число CD4-клеток в организме снижается до критического уровня — начинается собственно иммунодефицит. Происходит это небыстро, процесс занимает годы, с длинным латентным периодом. (ВИЧ относится к роду лентивирусов, от латинского lentus — медленный.) В финальной стадии ВИЧ-инфекции для больного становятся опасными любые другие инфекции, в том числе те, что для здоровых практически безвредны; на фоне ослабленного иммунитета могут также развиваться онкологические заболевания.

Таким образом, не каждый ВИЧ-инфицированный болен СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита), от диагноза до тяжелой болезни есть запас времени. Однако инфицированный пациент, не получающий антиретровирусной терапии, проживет в среднем 10 лет. Хорошая новость в том, что такая терапия существует и обычно позволяет пациенту дожить до старости. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) — комбинация нескольких препаратов, каждый из которых подавляет определенную стадию развития вирусов (именно нескольких, чтобы вирус не смог мутировать и приспособиться). Препараты могут препятствовать взаимодействию вируса с рецепторами или его слиянию с клеткой, подавлять вирусную обратную транскриптазу или другой фермент — протеазу, которая особым образом разрезает вирусные белки, чтобы они стали функциональными, или интегразу, которая встраивает вирусную ДНК в геном хозяина. Качество жизни при лечении становится приемлемым, люди, получающие современную антиретровирусную терапию, даже безопасны для своих половых партнеров.

Есть и минусы: лекарства дорогие, а терапия пожизненная, причем действенность ее сильно зависит от того, насколько четко пациент соблюдает график приема. (Есть люди — их очень немного, — у которых после прекращения терапии инфекция десятилетиями не развивается из-за особенностей их иммунной системы, — так называемые элитные контроллеры, или нонпрогрессоры, — но это отдельная история.) В России лечение ВИЧ-инфицированных финансируется государством и субъектами федераций, антиретровирусные препараты входят в список жизненно важных, инфицированные получают их бесплатно. Однако из-за финансовых и бюрократических сложностей получают не все, кому они нужны. Например, как стало известно в конце марта 2019 года, пять тендеров на закупку антиретровирусных препаратов, объявленных Минздравом России, не состоялись из-за того, что начальная максимальная цена на поставку препаратов оказалась значительно ниже предельных отпускных цен. Это были ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе ламивудин, который входит в большинство применяемых в России протоколов лечения ВИЧ. Из-за этого пациенты могут не получить препараты вовремя, а прерывать лечение опасно. Как-то этот вопрос решается, но представьте, каково следить за этими торгами пациентам.

Если это кого-то утешит (хотя утешение в эпоху глобализации так себе), во многих странах третьего мира ситуация с ВИЧ-терапией существенно хуже, чем у нас, и ни одна страна пока не может заявить, что полностью контролирует болезнь. Специалисты оценили с долей скепсиса даже недавнее обещание Дональда Трампа в ближайшие 10 лет покончить с ВИЧ на территории США. Амбициозную цель «90-90-90» поставила ЮНЭЙДС — организация, которая координирует международные меры противодействия СПИДу: к 2020 году 90% всех людей, живущих с ВИЧ, должны знать о своем статусе; 90% всех людей с диагнозом должны стабильно получать антиретровирусную терапию, и у 90% получающих ее вирус должен быть подавлен. Пока что предполагается, что на Земле около 36,7 млн людей живут с ВИЧ и около 70% узнали свой диагноз, антиретровирусная терапия доступна примерно половине, и только у 44% тех, кто лечится, вирус не определяется при анализах. Российское здравоохранение обещает предоставить терапию 75% пациентов с ВИЧ уже в 2019 году.

Есть ли альтернатива пожизненной антиретровирусной терапии? Неужели «медленный» вирус нельзя удалить из организма?

История первого излечения от ВИЧ-инфекции началась в 90-х годах. Врачи редко используют слова вроде «полное излечение», предпочитая говорить о «ремиссии» или «исчезновении вирусной нагрузки». Но в данном случае, поскольку пациент жив до сих пор, а должен был умереть еще в нулевые, слово «излечение» уместно.

pic_2019_06_38.jpg

На скетче изображен Тимоти Рэй Браун.

Художник – Петр Перевезенцев

Американцу 1966 года рождения поставили диагноз «ВИЧ-инфекция» в 1995 году, во время его учебы в Берлине, поэтому его долгое время называли «берлинским пациентом». (Сейчас Тимоти Рэй Браун, проживающий в Калифорнии, отказался от анонимности и даже основал фонд своего имени для борьбы с ВИЧ/СПИДом.) К 2006 году у него развилась лейкемия, и в 2007 году ему сделали пересадку костного мозга в Берлинском университетском медицинском комплексе Шарите под руководством гематолога Геро Гюттера. Лейкемия, или лейкоз, — злокачественное заболевание клеток кроветворной системы, а кроветворные клетки находятся в костном мозгу, поэтому трансплантация здоровой ткани может помочь.

Интересно здесь и то, что трансплантанты были взяты от донора с мутацией в гене белка CCR5, того самого, с которым взаимодействует ВИЧ, чтобы проникнуть в клетку. Донора с такой мутацией выбрали сознательно — идея была в том, чтобы избавить человека и от лейкоза, и от ВИЧ.

В последние полгода о рецепторе CCR5 узнали даже далекие от биологии и медицины люди. Именно такой мутацией снабдил Хэ Цзянькуй двух генно-модифицированных китайских девочек (см. «Химию и жизнь», 2019, 4). Мутация Δ32 (удаление, или делеция 32 нуклеотидов) в гене CCR5 ведет к продукции мутантного, нефункционального белка, с которым вирус не может связаться, таким образом, она действительно защищает от ВИЧ-инфекции. (Но — внимание! — только от R5-тропных вариантов ВИЧ! Вариантам R5X4-тропным, распознающим другой корецептор, эта мутация не помеха.) В Европе, особенно Северной, мутация CCR5-Δ32 встречается намного чаще, чем в Африке или Азии, эту «несправедливость природы» и хотел исправить доктор Хэ.

Важно понимать, что означает «намного чаще». Частота мутантного аллеля (варианта гена, содержащего эту мутацию) у европейцев в среднем около 10%; в одном из исследований, в котором участвовали более 1,3 млн потенциальных доноров костного мозга из 87 стран мира, приводятся такие цифры: максимум — 16,4% в Норвегии, минимум — 0% в Эфиопии. И кстати, частота аллеля — это не то же, что частота встречаемости людей с мутацией. Все гены у человека представлены двумя копиями, поэтому у большинства носителей лишь один аллель мутантный, а другой – обычный. Такие люди (генетики называют их гетерозиготными) не полностью защищены даже от R5-тропных вариантов, хотя болезнь у них прогрессирует медленнее и на терапию они отвечают лучше. Людей, у которых обе копии мутантные (гомозиготных), считаные проценты: на Фарерских островах их целых 2,3%, для Европы обычно приводят среднее значение около 1%. В том же исследовании среди 7069 россиян нашлось 1,4% гомозиготных по этой мутации и 18,8% гетерозиготных. Тем не менее испорченный телефон СМИ превратил скучное «более процента россиян невосприимчивы к одному из вариантов ВИЧ» в удалое «русские устойчивы к СПИДу» — было бы это правдой, не знали б мы проблем с антиретровирусной терапией…

Кажется странным, что мутация, которая портит белок, могла получить такое относительно широкое распространение. Но есть версия, согласно которой CCR5-Δ32 в свое время снижала смертность от чумы, благодаря чему и закрепилась в европейской популяции. Имеются также данные в пользу того, что мутантный рецептор CCR5 может снизить реакцию «трансплантат против хозяина».

Однако у Тимоти Брауна реакция была тяжелейшая. Перед трансплантацией он прошел так называемое кондиционирование — уничтожение его собственных кроветворных клеток, пораженных раком; для этого ему назначали токсичные препараты и подвергали облучению. И все же из-за рецидива лейкемии ему потребовалась повторная трансплантация. Он получал сильные иммунодепрессанты, перенес искусственную кому и был на грани смерти. Но в итоге он победил и лейкемию, и ВИЧ — вирусные ДНК и РНК в его организме больше не находят, и антивирусные препараты он не принимает. (Хотя принимает профилактические препараты против вариантов вируса, которые используют другой корецептор, CXCR4, — от них он, естественно, не защищен. Если «берлинский пациент» был инфицирован обеими формами вируса и второй все еще скрывается в организме, то в отсутствие конкуренции со стороны «родственника» он может начать размножаться.)

«Я человек, у которого когда-то был ВИЧ. Я не мог полностью поверить, что вылечился, пока “New England Journal of Medicine” не опубликовал в феврале 2009 года отчет о моем случае. Уважаемый медицинский журнал говорил обо мне, убеждал в этом», — писал Браун в открытом письме, которое было зачитано на Конгрессе по стволовым клеткам пуповинной крови (Сан-Франциско, США) в июне 2012 года.

Путь «берлинского пациента» едва ли можно было назвать общедоступным. Из-за высокого риска опасных осложнений он подходил только людям, которым трансплантация костного мозга требуется в любом случае (то есть тем, у кого есть и ВИЧ-инфекция, и лейкемия или другое аналогичное по тяжести заболевание), а среди них — только тем, для которых удастся найти подходящего донора с мутацией и которые готовы пройти через страшные испытания. Сам Браун, рассказывая о лечении, употреблял слово «ад».

И все же над этим работают. Распространение спасительной мутации среди доноров изучают не просто так: чем обширнее будут базы данных, тем больше шанс на удачу для каждого пациента. Исследованиями возможностей трансплантации для лечения ВИЧ занимается, в частности, европейский научный консорциум. В базе данных IciStem около 22 тысяч доноров с мутацией Δ32 в гене CCR5. Консорциум отслеживает 38 ВИЧ-инфицированных человек, которым сделали пересадку костного мозга, в их числе шестеро получивших трансплантат от доноров без мутации.

Интересно, что у пяти из этих шестерых, по состоянию на ноябрь 2018 года, ВИЧ тоже не определяется. Предполагается, что вирус могла уничтожить мощная активация иммунной системы, которой сопровождалась трансплантация, — что, конечно, не отменяет защитного действия мутантных рецепторов. Но, может быть, именно крайне тяжелые подобные эффекты у Тимоти Брауна оказались для него спасительными?

Новый случай, о котором заговорили весной 2019 года, позволяет в этом усомниться. «Лондонский пациент», 36-й в списке IciStem, страдал от лимфомы Ходжкина, злокачественного заболевания лимфоидной ткани, и ему трансплантировали костный мозг от донора с мутацией CCR5 в мае 2016 года. Как и Браун, он получал иммунодепрессанты, но лечение было намного менее тяжелым — со времен берлинского пациента медицина продвинулась вперед. В сентябре 2017 года «лондонский пациент» прекратил принимать антиретровирусные препараты, и с тех пор, как минимум 18 месяцев, он в ремиссии.

«Я думаю, это немного меняет правила игры, — сказал доктор Равиндра Гупта, вирусолог из Лондонского университетского колледжа, первый автор статьи об этом успехе, опубликованной в Nature 5 марта 2019 года. — После “берлинского пациента” все верили, что нужно почти умереть, чтобы вылечиться от ВИЧ-инфекции, но теперь, возможно, это уже не так».

Ученые консорциума десятки раз анализировали кровь пациента. Один из тестов показал слабые признаки продолжающейся инфекции, но это могло быть результатом загрязнения в образце. Циркулирующего вируса не обнаружили и самые чувствительные тесты. Антитела к ВИЧ в крови присутствуют, но их уровни снижаются. «Я никогда не думал, что при моей жизни появится лечение», — сказал «лондонский пациент» в интервью газете «New York Times» 4 марта 2019 года.

Авторы статьи подчеркивают, что пока не могут дать гарантии полного излечения, однако общая картина внушает надежду. Еще один больной, под номером 19, — «пациент из Дюссельдорфа» — не принимает антивирусные препараты уже четыре месяца.

Из-за тяжелых побочных эффектов трансплантация костного мозга вряд ли будет массовым вариантом, даже если каждому из десятков миллионов инфицированных найдут подходящего донора. Однако есть альтернатива — ввести аналогичную мутацию в клетки самого пациента методами генного редактирования. Над подобным методом ВИЧ-терапии сейчас работает множество научных групп, хотя сообщений о таких успешных случаях, как «берлинский» и «лондонский пациенты», пока не было. Но кто знает, что ждет нас в будущем?



Эта статья доступна в печатном номере "Химии и жизни" (№ 6/2019) на с. 38 — 40.

123

Разные разности

07.07.2020 18:00:00

…проект ИТЭР по созданию крупнейшего в мире термоядерного реактора прошел важную веху — на место установлено основание криостата, самая большая и тяжелая часть токамака...

…созданы структуры для фотосинтеза, более эффективного, чем природный, — капли размером с клетку, содержащие мембраны хлоропластов шпината и компоненты ферментативного цикла для синтеза органических молекул из углекислого газа…

…каждая третья женщина европейского происхождения имеет «неандертальский» вариант рецептора гормона прогестерона, связанный с повышенной рождаемостью, более редким кровотечением на ранних сроках беременности и меньшим количеством выкидышей…


>>
20.05.2020 18:30:00

Вакцины – какие, сколько и на какой стадии?

Даже когда острая фаза пандемии COVID-19 закончится и меры карантина больше не будут нужны, сам вирус никуда не денется, а продолжит жить среди нас. Самый эффективный способ от него защититься – сделать вакцину.

>>
18.05.2020 19:00:00

Коронавирусы: в семье не без урода

Найдены молекулярные отличия более патогенных коронавирусов от менее патогенных. Пока не вполне ясно, как эти отличия работают. Но возможно ученые смогут понять, почему настолько похожие инфекционные агенты приводят к таким разным последствиям для человека.

>>
13.05.2020 17:00:00

…из-за снижения транспортных потоков во время пандемии коронавируса уменьшились сейсмические шумы в коре Земли; специалисты считают, что это облегчит мониторинг слабых землетрясений, вулканической активности и других сейсмических событий...

…6 марта с мыса Канаверал стартовала миссия Space X CRS-20, которая доставит на МКС 250 пробирок со стволовыми клетками человека; на протяжении месяца они будут развиваться в кости, хрящи и другие ткани в условиях невесомости...

…по мере того как на рынок выходят художественные произведения, разработанные с помощью генеративных алгоритмов и когнитивной робототехники, встает вопрос об авторском праве на них…

>>
05.05.2020 17:00:00

Смартфон может незаметно передавать секретные сведения посторонним через неучтенную разработчиками прореху на границе между столом и смартфоном. Как же это может быть? Ответ в ходе серии экспериментов получили исследователи из Вашингтонского университета.

>>