Аспирин и его сущность

Аспирин — это не только жаропонижающее и противовоспалительное средство. Он еще и кровь разжижает. Поэтому его принимают длительными курсами, чтобы снизить вероятность образования тромбов и за счет этого предотвратить опасные сердечно-сосудистые заболевания. Автор отнюдь не принадлежит к числу приверженцев аспириновой профилактики инфаркта, хотя на гребне волны пропаганды, поддавшись влиянию окружения, все-таки выпил пару упаковок байеровского аспирина. Случалось, принимал и шипучий аспирин. Но только недавно, наткнувшись на исследование действия сверхнизких доз аспирина, серьезно им заинтересовался. Получается, что если не вымыть стакан, в котором был растворимый аспирин, и выпить из этого стакана, скажем, минеральной воды, это не только нейтрализует фармакологическое действие аспирина, но и даст прямо противоположный эффект. Можно ли в такое поверить?

Иллюстрация Е. Силиной

Презентация простаноидов

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота (ее формула: HOOC—C₆H₄—O—COCH₃), стал лекарством уже в 1900-х годах, но механизм его действия начал проясняться лишь во второй половине ХХ века. Как оказалось, он связан с клеточными гормонами, открытие которых сильно задержалось по причине крайне низкого содержания в тканях. Это достижение было отмечено в 1982 году Нобелевской премией по физиологии и медицине. Совместно с Бенгтом Самуэльсоном и Суне Бергстрёмом из стокгольмского Каролинского университета ее присудили «за открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ» и Джону Вейну, изучавшему аспирин в лаборатории физиологических исследований Генри Уэлкома в городке Бекенгем неподалеку от Лондона. Первые представители гормонов этого класса были найдены в предстательной железе, простате, отсюда и групповое название — «простаноиды».

Простаноиды — это циклические производные арахидоновой кислоты, их синтезом управляют ферменты типа циклооксигеназы (ЦОГ). Тромбоксаны тоже принадлежат к простаноидам. В тромбозе им принадлежит центральная роль — они активизируют агрегацию и адгезию тромбоцитов (рис. 1). Именно в этих безъядерных тельцах, которые отщепляются от гигантских клеток костного мозга — мегакариоцитов и содержится основное количество подвида, или изоформы управляющего фермента ЦОГ-1. Поскольку в тромбоците нет ядра и соответственно ДНК, они не могут синтезировать белки; каждый тромбоцит содержит столько циклооксигеназы, сколько он унаследовал от «родительской» клетки. Обычно этого запаса тромбоциту хватает, чтобы изготавливать тромбоксаны.

Рис. 1. Аспирин, попав в кровь, размыкает ключ К1, и синтез тромбоксанов прекращается — кровь разжижается (слева). Чтобы этот процесс не зашел слишком далеко, организм размыкает и ключ К2 — сосуд теряет способность расширяться. Однако когда сменится поколение тромбоцитов (справа), ключ К1 снова замкнется, а ключ К2 какое-то время останется разомкнутым. Это может привести к образованию тромба. (АК – арахидоновая кислота, ЦОГ – циклооксигеназы, К– ключи, ПЦ – простациклины, ТХ -тромбоксаны)

В клетках эндотелия — внутренней выстилки кровеносных сосудов образуются простациклины. Они оказывают противоположное действие, то есть расширяют сосуды, предотвращают слипание тромбоцитов и рост тромба. В их синтезе участвует другая изоформа фермента — ЦОГ-2. Ее количество может меняться в зависимости от состояния органа или организма: при воспалительных процессах содержание ЦОГ-2 в ткани обычно повышается.

Аспирин и кровь

Обе изоформы ЦОГ управляют синтезом третьей группы клеточных гормонов — простагландинов. Нас они интересовать не будут, поскольку на свертывание крови действуют опосредованно, то есть в связи с формированием общей воспалительно-болевой реакции. При этом воспаление главным образом организуют другие, линейные производные арахидоновой кислоты — лейкотриены (см., например, «Химия и жизнь», 2006, № 9), на которые аспирин не действует. А на что он действует?

Как выяснил Вейн, аспирин ацилирует фермент ЦОГ-1 (размыкает ключ К1, см. рис. 1), то есть не дает тромбоцитам вырабатывать тромбоксаны. Итог — разжижение крови: разовый прием аспирина в интервале доз 5—100 мг сопровождается экспоненциальным ростом тромборезистивности, сопротивления образованию тромбов (обозначим ее R). Аспирин быстро, также по экспоненте вымывается из плазмы крови — «период полувымывания» составляет 15—20 минут, то есть за это время его концентрация уменьшится вдвое. Сколько аспирина за прием успеет пойти в дело, неизвестно, но рост R прекратится только тогда, когда вся ЦОГ-1 будет ацилирована и активного фермента не останется. Поскольку дезактивация, вызываемая аспирином, необратима, последействие должно сохраняться, по крайней мере, до тех пор, пока не сменится поколение тромбоцитов. Обычно большинство тромбоцитов в крови составляют зрелые (80—85% популяции), а молодых и старых форм примерно поровну — 7—10%. Средний срок жизни тромбоцита — около недели, то есть период их «полувымывания» из организма — 4—5 дней. Поэтому аспирин снижает свертываемость крови не на десятки минут, а на несколько суток.

Побочный эффект

Аспирин нельзя давать детям до шестнадцати лет, поскольку он плохо переносится в раннем возрасте, а при вирусной инфекции хоть и очень редко, но способен вызывать у детей осложнения, в том числе синдром Рея — некроз печени и, как следствие, острая печеночная недостаточность. Побочный эффект длительного приема аспирина — развитие язвенной болезни. Но это еще не все. Клиническая практика показала, что примерно через неделю после окончания приема аспирина ранее разжиженная им кровь на время сильно «густеет», что может приводить к образованию тромбов.

Если аспирин принимать долго, то сопротивление образованию тромбам выходит на некоторый искусственно поднятый уровень (R_max на рис. 2). Когда же прием внезапно прекращен, этот уровень начинает падать. За неделю он снижается до нормы, но, увы, организм на этом не останавливается. Примерно на девятые-десятые сутки кровь станет гуще нормы. Глубина тромбозной ямы» и время стабилизации свертывания крови зависят от состояния организма, но исчисляются днями, а то и неделями.

Рис. 2. Обычный аспирин сначала разжижает кровь, а потом ее загущает. Гомеопатическй же загущает кровь сразу (R — тромборезистентность, t— время, сутки)

Причина такова. После вывода из строя ЦОГ-1 производство простациклина — как мы помним, это физиологический антагонист тромбоксана — становится избыточным. Чтобы восстановить равновесие, организм сам начинает размыкать ключ 2, но быстро это сделать нельзя, так как, по-видимому, природа не предусмотрела эндогенного, то есть внутреннего, блокатора ЦОГ-2, регулирующей синтез простациклина. Клетки эпителия просто прекращают синтез, а наработанная ЦОГ-2 еще какое-то время продолжает действовать. Вновь запустить синтез ЦОГ-2 и замкнуть ключ 2 на схеме, похоже, удается не сразу, отчего по окончании приема аспирина возникает другой перекос: ЦОГ-1, способствующей загустению крови, становится много, а ЦОГ-2 — мало. Других возможностей вне рамок нашей упрощенной схемы касаться не будем.

А что, если человеку, принимающему аспирин по объективному показанию риска сердечно-сосудистых заболеваний, вдруг потребуется хирургическое вмешательство? Например, надо будет удалить зуб или, не дай Бог, серьезная травма. Ведь не идти же на операцию с пониженной свертываемостью. Проблема прерывания приема аспирина и плавного перехода на стационарный уровень свертываемости крови как-то решается практической медициной. Например, в 2009 году врач саранской Городской клинической больницы №4 И.В.Юртаева в своей диссертации показала, в том числе и на добровольцах, что, если принимать вместе с аспирином антиоксидант (сукцинат 3-оксипиридин), это делает тромбозную яму при внезапном прекращении приема аспирина почти незаметной. Но вот тем, кто, спасаясь от инфаркта, пьют только один аспирин по настроению от случая к случаю с интервалом более недели, надобно знать, что эти самодеятельные меры только повышают риск.

В общем-то, нельзя сказать, что эффект проявляется часто, но не обращать на него внимания нельзя. Например, Игорь Сибон и Жан-Марк Оргогозо из неврологической клиники госпиталя университета Бордо указывают, что им удалось связать инсульт с прекращением приема аспирина лишь у 4,5% пациентов, но у этих пациентов удар случался строго спустя 6—10 дней после окончания аспиринотерапии. Вольфганг Бургер из лейпцигского госпиталя Св. Георга и Джузеппе Бьонди-Зоккаи с кафедры кардиологии Туринского университета в двух обзорах (соответственно 2005 и 2006 годов) публикаций на статистике, в сумме включавшей данные о ста тысячах пациентов, установили, что прекращение приема аспирина в 10,2% случаев привело в среднем через 8,5 дней к предынфарктному состоянию. При этом риск развития инфаркта или инсульта у этой группы пациентов был в три раза больше, чем у тех, кто аспирин не принимал.

Гомеопатический аспирин: почему бы нет?

Пытаясь выяснить, в чем же здесь дело, французские ученые из университета Бордо-2 со своими аргентинскими коллегами из Университета Маймонида в Буэнос-Айресе поставили немало опытов по влиянию аспирина на свертываемость крови. В процессе исследования они перешли от изучения терапевтических доз к малым, затем сверхмалым, а потом и вовсе мнимым концентрациям и обнаружили очень интересный эффект. Такая логика работы была, видимо, не случайной: руководитель этой научной группы Кристиан Дотремпуш еще в 1991 году редактировал книгу «Сверхмалые дозы». Именно в лаборатории Дотремпуша ученые, исследовавшие роль аспирина в тромбозе, и решили испытать эффективность препарата, приготовленного «по Ганеману», то есть в виде гомеопатического средства.

Напомним, что гомеопатический метод подразумевает не только значительное разбавление действующего вещества, но и строгую процедуру этого разбавления. В частности, непременный атрибут — так называемая «динамизация», то есть встряхивание, перемешивание, растирание. Например, способ Ганемана предполагает на каждом этапе десяти- или стократное разбавление с заменой посуды и обязательным многократным постукиванием стаканчиком с получившимся раствором по кожаному переплету Библии. В способе нашего соотечественника графа С.Н.Корсакова (кстати, современника Ганемана) используется один сосуд: лишнюю жидкость из рабочей пробирки всякий раз выливают, а разбавляемая часть самопроизвольно в виде капель остается на стенках. Если сосуд широкий, то вместо встряхивания «динамизацию» можно проводить многократным вращением жидкости в сосуде. В 1991 году Жак Бенвенист, лауреат двух Игнобелевских премий, запатентовал дальнейшее упрощение технологии — динамизацию он предложил проводить барботажем газа.

Как-то при недомогании я выпил шипучий аспирин, а потом, не меняя стакана, опустошил здоровую бутыль какой-то воды с газом, естественно, в несколько приемов. Так что в стакане вполне могло произойти потенцирование аспирина с разведением по Корсакову и динамизцией за счет выделения газа по Бенвенисту. Получается, что я нечаянно запил аспирин его же «сущностью». Помнится, тогда полегчало, но вот что происходило с кровью, осталось неизвестным. А если верить Дотремпушу с соавторами, повод для беспокойства был.

Гомеопатический аспирин они готовили так. Тонкий порошок ацетилсалициловой кислоты (1 г, или 0,0056 моля) переводили в суспензию в теплом (70°С) этаноле и тщательно встряхивали. Далее отбирали 1 мл раствора, добавляли 99 мл дистиллированной воды и опять тщательно встряхивали. Процедуру разбавления повторяли еще 13 раз. Нетрудно посчитать, что конечный раствор содержал 5х10^-30 моля аспирина на литр. Эта концентрация вполне заслуживает название «мнимой»: если вспомнить число Авогадро (6х10²³), то станет понятным, что 3—5 последних разведений — встряхивание чистой воды без единой молекулы аспирина или спирта. Уместно заметить, что Ганеман и Авогадро тоже были современниками.

Полученный препарат в лаборатории Дотремпуша обозначили как ULDA (ultra low dose aspirin, ультранизкодозовый аспирин), в русский перевод мы добавим букву «Г» (Ганеман) — УНДА-Г. (Просто «гомеопатический аспирин» уже существует, и не один: так в народе называют два популярных лекарства — арнику (Arnica D6) и фосфат магния (Magnesium phosphoricum D6): считается, что их противовоспалительное действие напоминает аспирин.) В 1990 году Дотремпуш с коллегами испытали УНДА-Г на двадцати добровольцах и остались довольны — у тех, кто принимал обычный аспирин, кровь загустела — наблюдалось сокращение времени кровотечения. Конечно, делать какие-то разумные выводы на статистике из 20 человек невозможно. Однако указание к дальнейшим действиям получить можно, а уж следовать им или нет – зависит от смелости ученого.

Дотремпуш не испугался возможности движения в неверном направлении: полученное средство тут же начал исследовать на крысах и мышах, и эти эксперименты продолжаются более 20 лет. Новых добровольцев-людей пока не привлекают. С животными же ученые не особенно церемонятся. Основных методов два. Сначала крысе нагревают кончик хвоста до 37°С, а затем отрезают от него кусочек длиной 6 мм. Далее засекают время, прошедшее до момента остановки крови. Спустя десять минут крысе вскрывают брюшко, вынимают участок кишечника и помещают под микроскоп. Затем в течение 1/15 секунды светят на него лазером, вызывая повреждение. В поврежденном участке начинает образовываться тромб, а специальная система регистрации считает сгустки крови, которые от него отрываются и попадают в мелкие кровеносные сосуды — артериолы диаметром 15—25 мкм. На выходе получаются два параметра: число зафиксированных сгустков и время до окончания процесса образования тромбов, то есть до того момента, когда сгустки перестали поступать в кровеносный сосуд.

Перед тем как изучать кровотечение, животным давали дозу обычного аспирина, дозу гомеопатического аспирина разного разбавления или то же самое в смеси с ингибитором фермента ЦОГ-1 или ЦОГ-2. Раствор аспирина вводили подкожно, поскольку предыдущие опыты показали, что так результаты получаются более воспроизводимыми. В одних опытах ученые исследовали действие препарата вскоре после введения, в других — длительное воздействие. К каждой экспериментальной группе придавалась группа контроля, которой давали плацебо, соответствующее изучаемой комбинации препаратов. Например, плацебо для сверхразбавленного аспирина служил аналогично приготовленный раствор сверхразбавленного спирта. Счет мышам и крысам идет на тысячи, но в каждом из многочисленных вариантов опыта участвовали десять экспериментальных и десять контрольных животных. Результаты были опубликованы в специализированных медицинских журналах, например «Thrombosis and haemostasis», «Pathophysiology of haemostasis and thrombosis», «World Journal Gastroenterology» (полный список можно найти на сайте http://www.labmeeting.com/papers/author/doutremepuich-c). Самая свежая статья вышла в «Thrombosis and haemostasis» в 2010 году. Тот факт, что по химическому составу УНДА-Г — чистейшая вода, по-видимому, не смутил рецензентов журналов.

Мы коснемся лишь интересных для нас выводов. И главный из них состоит в том, что и количество образующихся сгустков под действием УНДА-Г, и продолжительность тромбообразования в три—пять раз больше, чем под действием нормального аспирина, ив полтора-два раза больше, чем в контроле, получавшем чистый физиологический раствор уже безо всяких «сущностей» лекарств (см. рис. 3). При кровотечении из хвоста, правда, различие между УНДА-Г и контролем было не столь впечатляющим и порой даже статистически не значимым.

Рис. 3. Казалось бы, раствор с мнимой концентрацией не должен по своему действию отличаться от чистой воды. Однако опыты этого не подтверждают (по данным статьи O.Aguejouf, V.Desplat, С.Doutremepuich «Prothrombotic and Hemorrhagic Effects of Aspirin», «Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis», 2008, doi:10.1177/1076029608319945)

Ученым удалось установить и механизм явления. Оказалось, что УНДА-Г — полная противоположность обычному аспирину. Если аспирин в терапевтических дозах выводит из строя ЦОГ-1, то УНДА-Г напротив, на него не действует, а угнетает ЦОГ-2. Это было доказано прямыми сравнительными опытами, когда мышам вводили УНДА-Г одновременно с селективными блокаторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2: блокирование ЦОГ-1 затрудняло тромбообразование, а добавка еще и аспирина в сверхмалой дозе восстанавливала способность к свертыванию крови. То есть такой аспирин действовал не на ЦОГ-1 (которой и так не было), а на что-то другое. И лучше всего на роль этого «другого» подходит ЦОГ-2.

Прием УНДА-Г, таким образом, повышает риск инфаркта, поскольку увеличивает скорость тромбообразования. Состояние тромбозной ямы, которое наступает у людей или крыс после прекращения приема аспирина через 8—10 дней (время t_pm), этот препарат вызывает уже через час-другой. При одновременном приеме истинно гомеопатический аспирин в изученных разведениях 15C (C — septum, сто) полностью нейтрализует его аллопатическую дозу 100 мг/кг. Очевидно, в тромбоцитах аспирин ацилирует ЦОГ-1 и выделение тромбоксана падает, но одновременно УНДА-Г снижает выработку его антагониста простациклина. Так что внешне результирующий эффект будет выглядеть нулевым — свертываемость не изменяется.

Чистая сущность

Есть устоявшийся стереотип, что гомеопатия — это лечение ядами в ультранизких дозах. Заблуждения можно не комментировать. На примере аспирина видно: он не яд. Более того, его сверхмалые дозы без динамизации — это еще не гомеопатический препарат, его действие вообще может отсутствовать. Используемый Дотремпушем УНДА-Г следовало бы называть просто Aspirin 15C. Мы немного подправили название авторов препарата ULDA, добавив букву «Г», иначе оно может ввести в заблуждение. Вне всяких сомнений, в случае УНДА-Г работает не аспирин (никаких его доз там нет вовсе), а то, что Ганеман в современном переводе называл «сущностью» лекарства — то же самое, что «дух» у шаманов. Сейчас этот дух именуют всеобъемлющим словом «информация».

Гомеопатия пока что остается «вещью в себе». По рейтингу журнала «New Scientist» феномен гомеопатии — четвертый факт, не имеющий научного объяснения. Более того, связанные с ней загадки множатся. Так, Бенвенист предложил записывать сущность лекарства в виде электромагнитного излучения (именно за это он получил вторую Игнобелевскую премию). Идея не пропала даром: сейчас многие гомеопаты используют ее. Чтобы не возиться с реальным разбавлением, они «заряжают» сахарные шарики с помощью специального прибора, дупликатора. А некоторые считают, что доставку выбранного лекарства в организм пациента можно организовать, по согласованию с ним, чистым электромагнитным излучением и обойтись совершенно без сладких шариков, кремов, капель и других вещественных форм. Нужную «сущность» выбирают в «электронной аптеке», хранящейся на CD или компьютере, и переносят на пациента приборными средствами. Можно избрать и комбинированный способ — переписать лекарство на материальную матрицу — ту же воду, лактозную крупку, крем, а далее применять старинным способом. Приоритет Бенвениста по перезаписи гомеопатических препаратов электромагнитным полем в аналоговом и в цифровом коде засвидетельствован несколькими патентами, однако разработчики электронной аппаратуры патенты Бенвенисты обошли. Скорее всего, через них просто переступили, а свои сообщения в солидные медико-биологические журналы они не посылают. Автор идеи умер в 2004 году, судиться некому.

За исследование потенцированных препаратов раньше брались отважные единицы, рискующие снискать звание лжеученого. Аспирин может оказаться первым лекарством, для которого довольно подробно исследован механизм действия и аллопатических доз, и гомеопатической формы. Однако недоверие к этим результатам остается. Для того чтобы его развеять, надо лишь повторить хотя бы основополагающие опыты Дотремпуша с соблюдением всех условностей вроде обязательного многократного встряхивания препарата в нескольких других лабораториях и на большем числе животных. Хотя, конечно, от исследователя потребуется немалая смелость и финансовая независимость, чтобы пустить под нож тысячи животных с перспективой заработать сомнительную славу защитника гомеопатии.