Человек-пивоварня

Если пьяный человек клянется, что не пил ни капли, не надо отмахиваться от его слов. Он имеет право если не на доверие, то хотя бы на диагностику. Возможно, спирт образуется у бедняги внутри.

Иллюстрация: О. Сажина

Щедрые дрожжи

В апреле 1946 года в больнице Мулаго в Уганде умер пятилетний мальчик. Днем его госпитализировали с опухолью в нижней части живота, а вечером мама принесла ему на ужин бататы. Через несколько часов у ребенка заболел и вздулся живот, началась рвота, и он промучился до утра, когда его заметил один из английских врачей. Мальчика прооперировали. Опухоли не нашли, зато в задней стенке желудка обнаружился разрыв длиной около десяти сантиметров, из которого в брюшную полость выходили газы и пенистая, густая, серо-белая жидкость, в которой плавали частицы батата. От жидкости разило алкоголем, однако этот запах не напоминал ни один из сортов местного пива (отдадим должное осведомленности британских медиков). Хирурги хотели зашить разрыв, но ребенок умер, а жидкость продолжала бродить и после его смерти. Поскольку ни местных лекарств, ни пива мальчику не давали, а стенки желудка не были ни воспаленными, ни травмированными, врачи пришли к выводу, что желудок разорвали газы, образовавшиеся в большом количестве в результате сбраживания углеводов, которых мальчик съел слишком много.

В жидкости медики обнаружили смесь кокков и бацилл, которые ферментируют разные сахара и выделяют большое количество газа. К сожалению, бактериальные культуры погибли, и на этом расследование завершилось.

На этот прискорбный случай часто ссылаются как на первое научное описание синдрома ферментации кишечника, он же синдром автопивоварни. Это достаточно редкое заболевание, при котором в пищеварительной системе человека образуется значительное количество этанола. У некоторых больных содержание алкоголя в крови превышает 800 мг/л пороговое значение, разрешенное водителям США и Великобритании (в России ограничения строже, 300 мг/л). Такая концентрация вызывает у большинства людей явные симптомы опьянения, поэтому болезнь и назвали синдромом автопивоварни. Название это длинное, встречаться будет часто, поэтому обозначим синдром аббревиатурой САП (не путать с лошадиной болезнью!).

Этанол образуется, когда живущие в кишечнике дрожжи, обычно Candida и Sacchromyces, расщепляют съеденные человеком углеводы. У здоровых людей дрожжей очень мало, менее 0,1% всего кишечного изобилия. И спирта они синтезируют всего ничего. Крупномасштабное исследование, недавно проведенное в Саудовской Аравии с участием 1400 трезвенников, показало, что естественная концентрация этанола в кишечнике составляет у них, в среднем, 1,4 мг/л, минимальная ноль, а максимальная — 15,3 мг/л. В Арабских Эмиратах максимальные значения оказались чуть выше: 35,3 мг/л у мужчин и 32 мг/л у женщин. Но и такое количество не влияет на самочувствие. САП обычно возникает при хронической дрожжевой инфекции, и размножившиеся грибы щедро благодарят выпивкой хозяина, предоставившего им стол и кров.

В прошлом веке о САПе писали мало и воспринимали его как редкий курьез. Больным веры не было, особенно когда их задерживали за вождение в нетрезвом виде. Критики напоминали, что в желудке и печени работает фермент алкогольдегидрогеназа, претворяющая этанол в ацетальдегид, который затем превращается в уксусную кислоту. Печень здорового человека способна переработать 6–8 г спирта в час. Иногда, но не всегда, ферменты печени у больных САПом работают плохо и не справляются с большим притоком алкоголя. Но каков же должен быть этот приток, чтобы концентрация спирта достигла 800 мг/л? Такого просто не может быть, а исследователи ошиблись при измерениях. Однако более поздние наблюдения, проведенные с помощью газовой хроматографии, показали, что ошибки нет. Люди не пьют, а спирта у них в крови много.

Один из характерных случаев описали в 2019 году специалисты Медицинского центра Ричмондского университета (США) в журнале «BMJ Open Gastroenterology». К ним обратился 46-летний мужчина, не имевший серьезных физических и психических заболеваний, но страдавший лишним весом. Он хотел избавиться от синдрома кишечной ферментации. Страдания пациента начались шесть лет назад, после серьезной травмы большого пальца, которую лечили антибиотиком цефалексином. Палец он вылечил, но стал жаловаться на плохую память, эпизоды депрессии и агрессивное поведение, ранее ему не свойственное. Антидепрессанты и успокоительные средства, которые назначил психиатр, не помогли, а тут еще новая напасть — арест за вождение в нетрезвом виде. Концентрация алкоголя в крови оказалась чудовищной — 2 г/л. При таком опьянении человек на ногах не стоит, и полиция, естественно, не поверила, что задержанный ни капли в рот не брал.

К счастью, у этого человека была тетушка, которая знала, что после травмы он вообще не пьет. По ее совету бедняга купил алкотестер и стал следить за содержанием спирта в крови. Оказалось, что концентрация алкоголя подскакивала через восемь часов после того, как больной ел углеводную пищу. Он обратился к врачу, в его стуле обнаружили дрожжи-сахаромицеты и стали лечить антигрибковыми препаратами: флуконазолом и нистатином. Дрожжи пропали, и больного выписали, запретив углеводные продукты. Увы, спустя несколько недель вспышки внутреннего пьянства возобновились. Один раз опьянение было настолько сильным, то мужчина упал и сильно ушиб голову. Последствия внутричерепного кровотечения пришлось лечить в неврологической клинике. Концентрация спирта доходила до 4000 мг/л. Как при таких показателях не согрешить на ложь пациента или точность измерительного оборудования!

После всех этих мытарств больной и обратился к специалистам из Ричмонда. Оказалось, что, помимо сахаромицетов, в его кишечнике живут и кандиды. Наверное, дрожжи были устойчивы к лекарствам, потому что извести их удалось с огромным трудом, задействовав не только антигрибковые препараты, но и пробиотики, нормализующие микрофлору кишечника. Полтора года этот человек диету не соблюдает, приступов опьянения не испытывает, но регулярно проверяет уровень алкоголя в крови.

Будем надеяться, что эта история закончится счастливо, поскольку полного излечения удается добиться не всегда. Техасский врач Барбара Корделл, которая специализируется на САПе, рассказывает о пациентке, которой пришлось поменять образ жизни и сесть на очень жесткую диету — качественное мясо и некрахмалистые овощи. Отступление от диеты вызывает тяжелый приступ. Другой пациент, молодой мужчина, несколько лет маялся диареей, необъяснимыми болями в животе и рвотой. Потом начались алкогольные эпизоды, которые повторялись все чаще. Не врачи, к которым больной безрезультатно обращался, а его жена нашла в Интернете информацию о САПе, купила алкотестер и связалась с доктором Корделл. Увы, избавить страдальца от дрожжей так и не удалось, антигрибковые препараты не помогали, а лишь усиливали рвоту — пациент не смог их принимать. Семья живет в старом доме, где есть плесень, а Барбара Корделл считает, что плесневые грибы также вызывают в кишечнике спиртовое брожение. Один из ее пациентов, успешно излеченный, вновь заболел, когда занялся перевозками зерна. Врач предположил, что на элеваторе есть плесень. Пациент сменил работу, перешел на низкоуглеводную диету, и приступы у него случаются реже одного раза в месяц.

Барбара Корделл часто советует больным продезинфицировать дом и воздерживаться от сыра, кофе и арахиса, которые могут содержать плесень. Тем, кто следует ее рекомендациям, становится немного легче, однако сообщений о том, что в кишечнике больных САПом действительно нашли плесневые грибы, пока не было.

Дрожжи Candida albicans и Saccharomyces cerevisiae

Испытание углеводами

У здоровых взрослых людей грибы в кишечнике не разрастаются. Для процветания дрожжам нужны особые условия, и ученые составили довольно длинный список факторов риска.

Грибковые инфекции поражают маленьких детей. Медики описали несколько больных САПом от одного до трех лет, которые «пьянели» от фруктовых напитков.

Кандиды и сахаромицеты хорошо себя чувствуют, когда иммунная система хозяина ослаблена, а естественный состав кишечной микрофлоры нарушен. Во многих случаях люди, прежде чем заболеть САПом, долго принимали антибиотики: выводили прыщи, лечили травмы. Длительный прием антибиотиков разрушает здоровую микробиоту, освобождая место для патогенов. Пациент доктора Корделл, которого она не смогла вылечить, в детстве перенес не менее десятка курсов антибиотикотерапии.

Для спиртового брожения необходимо сырье. САП часто встречается у пациентов с малой подвижностью или непроходимостью кишечника или с недугами, при которых нарушено всасывание углеводов: болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника, синдромом короткой кишки. Во всех этих случаях съеденные углеводы задерживаются в пищеварительном тракте, предоставляя дрожжам обильный материал для ферментации. Спиртовому брожению способствуют и продукты, богатые крахмалом, сахарами, пищевыми волокнами. Больные САПом, осознавшие, что их проблемы связаны с питанием, радикально меняют диету: предпочитают домашнюю пищу, избегают крахмалистых блюд, пьют меньше кофе и больше воды.

В 2001 году специалисты Оклахомского университета описали тринадцатилетнюю девочку, страдавшую синдромом короткой кишки. Это заболевание возникает, когда значительная часть тонкого кишечника удалена или должным образом не функционирует. Девочка часто бывала сонлива, и от нее пахло алкоголем, концентрация спирта в крови составляла 250–350 мг/л. Ребенка заподозрили в тайном пьянстве, показывали психиатру и поместили для детоксикации и наблюдения в наркологическую клинику. Там врачи убедились наконец, что пациентка не пьет. Тогда и члены семьи присмотрелись повнимательнее и заметили, что девочка пьянеет после употребления углеводов и сока. Ее отец, сам врач, купил алкотестер и обнаружил жесткую зависимость между повышением концентрации этанола и углеводными трапезами. В кишечнике девочки нашли дрожжи и успешно с ними справились.

И наконец, на проявление синдрома влияют стрессы. Одна из пациенток Барбары Корделл страдала тяжелыми пьяными эпизодами. Концентрация спирта подскакивала до 400 мг/л, женщина не держалась на ногах, часто падала, ломала ребра и нос, повредила глаз. На следующий день, протрезвев, она не могла вспомнить, что было накануне. Но так бывало лишь в рабочие дни, в выходные больная не суетилась, не нервничала и не пьянела.

Диагностика САПа разработана слабо. Медики советуют обращать внимание на симптомы, которые могут проявляться раньше опьянения: изменения настроения, спутанное сознание, психозы. У больных САПом частый стул, как правило, жидкий, и неприятный запах изо рта, причем не алкогольный, а фруктовый.

Любой человек, арестованный в состоянии алкогольного опьянения и уверяющий, что не пил, должен быть проверен на САП. Для подтверждения диагноза специалисты Ричмондского университета разработали стандартный углеводный тест. Пациенту с утра натощак дают 200 г глюкозы и через определенные промежутки времени измеряют уровень сахара и спирта в крови. При САПе концентрация этанола обычно растет в первые несколько часов. Последние измерения делают спустя 16 и 24 часа, потому что некоторым грибам для превращения углеводов в алкоголь требуются сутки.

Помимо углеводного теста, нужно взять пробы из разных отделов кишечника для поиска патогенных бактерий и грибов, определить их чувствительность к лекарствам, оценить состояние желудочно-кишечного тракта.

Чтобы контролировать свое состояние, пациенты часто используют алкотестер, регистрирующий содержание спирта в выдыхаемом воздухе. Это полезное приспособление при условии, что оно правильно откалибровано. Чтобы прибор оставался точным, его надо калибровать или заменять каждые 30 дней.

Будем надеяться, что скоро у больных не будет необходимости тратить несколько лет на получение правильного диагноза. Но диагностика лишь полдела, надо лечиться, а это непросто. Одним людям достаточно изменить диету, другим необходимы еще антигрибковые препараты и пробиотики, которые помогают восстановить нормальную микрофлору. По мнению Барбары Корделл, САП может быть хроническим заболеванием, требующим не просто лечения, а изменения образа жизни. Нужно высыпаться, избегать стрессов, делать гимнастику, навсегда отказаться от привычных продуктов: сладкого, алкоголя, арахиса и крахмалистой пищи. К сожалению, некоторым больным не помогает ничего.

Неубиваемые бактерии

Печень обезвреживает алкоголь, алкоголь разрушает печень. Один из недугов, мешающих этому органу выполнять свои функции, — жировая болезнь. Сначала в печени накапливается жир, потом она воспаляется, затем гепатоциты замещаются соединительной тканью. Жировая болезнь печени может быть алкогольной и неалкогольной. Неалкогольную обычно связывают с ожирением, метаболическим синдромом, инсулиновой резистентностью и изменением кишечной микробиоты. В 2012 году немецкие ученые обнаружили, что в крови непьющих пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени уровень спирта выше, чем в крови здоровых людей. Содержание алкоголя зависит от потребления белков и углеводов, в частности сахаров, которых больные едят значительно больше, чем здоровые.

Хотя пациенты с жировой болезнью слегка проспиртованы, диагноз САП им ставят очень редко. Недавно такой субъект, страдающий обоими недугами сразу, попал в поле зрения китайских медиков, описавших эту судьбоносную встречу в октябрьском номере журнала «Cell Metabolism». Больной алкоголя не пил, жирной пищи не ел, соблюдал высокоуглеводную диету, и после сладких газированных напитков концентрация спирта в его крови порой достигала 4000 мг/л. Как обычно в подобных случаях, беднягу подозревали в тайном пьянстве. Врачи попытались вылечить пациента от САПа, однако антигрибковая терапия ему не помогла, и неудивительно, поскольку дрожжей в его стуле не нашли. Возбудителем САПа оказались мутантные бактерии Klebsiella pneumoniae, которые в больших количествах синтезируют алкоголь.

K. pneumoniae — патогенная бактерия, живущая в окружающей среде, во рту, на коже, в легких и в кишечнике, иногда в крови. Куда попадет, там и напакостит. Клебсиелла вызывает сепсис, пневмонию, инфекцию мочевыводящих путей, заражение мягких тканей. В синтезе алкоголя она ранее замечена не была, однако среди клебсиелл, выделенных из фекалий пациента, оказались два штамма, которые выдерживают 10%-ную концентрацию спирта. Ученые назвали эти штаммы HiAlc Kpn. Они тихо сидят в кишечнике, а получив хорошую порцию глюкозы или фруктозы, синтезируют этанол, который попадает в кровь и может вызывать жировую болезнь печени. Неалкогольную, поскольку пациент не пьет.

Чтобы подтвердить связь бактерий с болезнью, ученые сравнили K. pneumoniae у 43 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени разной степени тяжести и у 48 здоровых людей. У больных клебсиелл в кишечнике было лишь немногим больше, чем у здоровых, однако их алкогольная продуктивность оказалась гораздо выше. Штаммы HiAlc Kpn нашли только у трех членов контрольной группы и у 26 больных, в том числе у всех тяжелых. После углеводной трапезы концентрация спирта в их крови превышала 900 мг/л, однако диагноза «САП» этим людям никто не ставил.

Многих пациентов удалось вылечить от жировой болезни, и у большинства из них HiAlc Kpn исчезли. Так подтвердилась связь спиртосинтезирующих штаммов и жировой болезни печени. Ученые продолжили исследование на мышах.

Через зонд HiAlc Kpn ввели грызунам особой линии, свободной от патогенов. Клебсиеллы прижились, и мыши, поев глюкозы, пьянели. Микробный этанол действовал на печень, и спустя несколько недель в ее клетках засверкали капельки жира и испортились митохондрии, у которых нарушилась целостность мембран, чаще возникали повреждения ДНК, концентрация активных форм кислорода была выше нормы. А скопление активных форм кислорода приводит к перекисному окислению липидов и гибели клеток. Кроме того, усилился синтез некоторых белков, обычно образующихся при алкогольном воздействии на печень.

Короче говоря, HiAlc Kpn вызвали у мышей патологические изменения печени, подобные тем, которые вызывает алкоголь. Жирная и сладкая диеты усиливают действие клебсиелл. Штаммы K. pneumoniae, выделяющие мало спирта, печень не портят. Другие кишечные бактерии, в том числе кишечная палочка, тоже могут синтезировать этанол, но в количестве, недостаточном для развития болезни.

Эти результаты надо проверять, но если окажется, что данные, полученные на 43 китайцах, можно распространить на все человечество, то примерно 60% случаев неалкогольной жировой болезни печени возникает под действием эндогенного алкоголя, который синтезируют клебсиеллы. Чтобы вылечить болезнь, необходимо избавиться от бактерий. Подтвердить их присутствие может глюкозный или фруктозный тест, аналогичный тому, который используется при диагностике САПа: у носителя клебсиелл, съевшего углеводы, заметно возрастает уровень алкоголя в крови.

Если зловещая роль K. Pneumoniae подтвердится, наши дела не очень хороши, потому что эти бактерии бывают устойчивы к лекарствам, вездесущи и чрезвычайно живучи.

Недавно американские исследователи под руководством генерального директора и научного руководителя Института Форсайта Вэньюаня Ши проверили устойчивость микробного сообщества слюны к длительному голоданию. Бактерии помещали либо в солевой буфер, либо в буфер, наполовину разбавленный слюной. Такую среду не назовешь питательной, и в первые же дни численность микробов сократилась в 50–100 раз. Спустя 20 дней жизнеспособность сохраняли только энтеробактерии, к которым относится и K. pneumoniae. На 84-й и 100-й день в живых остались лишь K. pneumoniae и еще одна энтеробактерия, Providencia alcalifaciens — возбудитель кишечных и урогенитальных инфекций. Во время голодания частота мутаций у этих бактерий увеличивается в несколько раз. Мутанты почти не двигают жгутиками, не образуют биопленку, зато активно перерабатывают углеводы. Создается впечатление, что энтеробактерии запасают энергию и готовятся к пассивному сплаву в более кормные места. В ожидании попутного потока жидкости они синтезируют циклические депсипептиды — класс небольших молекул, обладающих антимикробной активностью. Возможно, энтеробактерии используют депсипептиды, чтобы в голодное время убивать соседей, относящихся к другим видам, и использовать их для собственного питания.

Кандидат биологических наук
Н.Л. Резник

Бактерия Klebsiella pneumonia