Антиалкогольные аллели

Почему люди пьют спиртные напитки, и почему одни пьют больше других? Причин много: социальная среда, жизненные обстоятельства, воспитание и образование. Теперь к списку причин прибавляют генетику, и самые начитанные пьяницы уже ссылаются на новости с переднего края науки: мол, у нас в роду все мужики пили, и я, вроде короля из «Обыкновенного чуда», который «вместе с фамильными драгоценностями унаследовал все подлые фамильные черты», тоже вынужден... Существуют ли «гены алкоголизма» и, соответственно, «гены трезвости», и если да, то насколько они важны?

От этилового спирта до уксусной кислоты

Чтобы ответить на этот вопрос, проследим пути превращения этилового спирта в организме.

Алкогольдегидрогеназы — группа ферментов, которые катализируют превращение различных спиртов в альдегиды или кетоны. (Далее мы будем пользоваться сокращением ADH от alcoholdehydrogenase, чтобы пореже писать длинное слово. Когда имеется в виду ген, аббревиатуру пишут курсивом, когда белок — прямым шрифтом.) Главный герой нашего рассказа — ген ADH1B. У человека есть и другие родственные ему гены, но обезвреживание этилового спирта — не их основная «профессия», они заняты другими веществами.

Алкогольдегидрогеназа работает в клетках печени, но присутствует также на внутренней поверхности желудка; именно она преобразует большую часть этанола, проглоченного человеком. Это важная задача, ведь некоторое количество алкоголя наши предки получали с пищей или от бактерий, обитающих в желудочно-кишечном тракте, задолго до того, как изобрели спиртосодержащие напитки. (Ту же благородную задачу выполняют и другие ферменты, например цитохром Р450 и каталаза в пероксисомах, но их вклад по сравнению с ADH невелик.)

У гена ADH1B известны два различных аллеля — «типичный», более распространенный вариант, и альтернативный, с заменой одной «буквы»-нуклеотида. Эта замена приводит к тому, что в белке остаток аминокислоты аргинина, занимающий 48-е место от начала, заменен на остаток гистидина. (Они называются, соответственно, ADH1B*48Arg и ADH1B*48His.) Так вот, второй, более редкий вариант, по данным многочисленных исследований, ассоциирован с меньшим риском развития алкоголизма. Активность такого фермента значительно повышена по сравнению с «типичной».

Когда фермент превращает этиловый спирт в альдегид, приятные ощущения уступают место неприятным. Высокая концентрация ацетальдегида в крови вызывает покраснение лица, головокружение, дрожь, тошноту — весь набор симптомов, с которым сталкиваются те, кто перебрал. Хорошо, что у нас есть и другие ферменты, альдегиддегидрогеназы (ALDH), которые катализируют дальнейшее окисление альдегидов. В случае ацетальдегида — до уксусной кислоты, которая нашему организму уже не чужая и вполне вписывается в основные метаболические пути. Получается такая последовательность реакций:

По мере того, как ALDH делает свое дело и решаются другие проблемы метаболизма, сопутствующие алкогольному отравлению, человеку становится лучше. До 95% ацетальдегида преобразует в ацетат альдегиддегидрогеназа митохондрий, кодируемая геном ALDH2.

Отношения человека с выпивкой определяются не только культурой и воспитанием, но также алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой. Тот, у кого спирт медленно преобразуется в ацетальдегид, способен выпить много. Отсюда не следует, что алкоголь для него безвреден, но немедленного физиологического штрафа за злоупотребление спиртным он не получает. (Хорошо это или плохо, судите сами.) Человек, у которого повышена активность ADH, может выпить много, но при длительном потреблении алкоголя он страдает от головной боли и других неприятных ощущений, войти в запой такому человеку трудно. Если же все-таки переборет свою природу и станет пить регулярно и подолгу, вероятность серьезных проблем со здоровьем для него будет выше, чем в среднем. И совсем не бравые собутыльники — люди с низкой активностью ALDH: у них в крови долго держится высокая концентрация ацетальдегида, со всеми вытекающими последствиями. Такие люди крайне редко становятся алкоголиками.

В гене ALDH2 тоже имеется важная для нас однонуклеотидная замена, которая приводит к замене Glu504Lys, то есть остатка глутаминовой кислоты в 504-м положении на остаток лизина. Вариант ALDH2*504Lys дает неактивный белок, поэтому в организме человека, гомозиготного по этому аллелю (оба варианта его гена, полученные от мамы и от папы, кодируют лизин вместо глутаминовой кислоты), работающего фермента ALDH2 нет. Впрочем, даже у гетерозигот (одна копия гена кодирует белок с лизиновой «опечаткой», другая — нормальный) активность фермента составляет не половину от нормы, как можно было ожидать, а всего около 6%. Дело в том, что альдегиддегидрогеназа — тетрамер, она состоит из четырех одинаковых молекул белка, и если неактивна хотя бы одна из четырех, то неактивен весь комплекс.

Кстати, широко известный препарат дисульфирам, применяемый для лечения алкоголизма, блокирует активность ALDH — действие лекарства имитирует генетически предопределенную непереносимость алкоголя.

Про альдегиддегидрогеназу в популярной литературе написано много, именно ее активность понижена у этнических групп, принадлежащих к монголоидной расе. Конечно, не у всех: например, у чукчей, ненцев, кетов, у сибирских народностей с ALDH все отлично. А вот японцам эта проблема хорошо знакома. Частота «лизинового» аллеля ALDH2 в популяциях Восточной Азии достигает 40%, но уже в Средней Азии — всего 1—2%, а в европейских популяциях он крайне редок.

«Гистидиновый» вариант ADH1B*48His также распространен в Восточной Азии (70%), а в Европе его частота может составлять и менее 1%, и 8—10%. В России носители этого аллеля — от 5% до 15% индивидов в различных группах (рис. 1).

1. Географическое распределение аллелей ADH1B*48His и ALDH2*504Lys, снижающих вероятность развития алкоголизма («American Journal of Human Genetics», 2009, 84, 89—92, «Annals of Human Genetics», 2009, 73, 335—345). Русские по этим генам практически не отличаются от жителей Западной Европы

Специалисты в области популяционной генетики не могли оставить без внимания такие социально важные гены. Показано, что гетерозиготные носители гена «лизиновой» ALDH потребляют меньше спиртных напитков и реже становятся алкоголиками. Аналогичный, хотя и более слабый эффект дает ген «гистидиновой» ADH, как у японцев и корейцев, так и у европеоидных этнических групп.

Смогут ли девушки по генетическому паспорту, когда эти паспорта появятся и станут общедоступными, выбирать себе непьющих женихов, отдавая предпочтение кандидатам с ADH1B*48His и ALDH2*504Lys? Или в проверке генотипа нет особого смысла, был бы человек приличный?

Исследование, посвященное этому вопросу, недавно было опубликовано в журнале «Acta Naturae». Его выполнили сотрудники Института общей генетики. Ученые выясняли, как влияют эти аллели на потребление алкоголя. Для россиян такое исследование проводилось впервые.

Как пьют на Руси

Образцы крови 642 русских мужчин в возрасте 22—59 лет были собраны в 2008—2009 годах в рамках Ижевского исследования семей. Это масштабное исследование проводилось в 2003— 2010 годы. Идея принадлежала выдающемуся ученому Дэвиду Леону (Лондонская школа гигиены и тропической медицины), среди научных интересов которого — влияние социальных факторов на здоровье. Финансовую поддержку предоставила британская благотворительная организация Wellcome Trust. Свой вклад внесли также Институт демографических исследований Общества Макса Планка (Росток, Германия), Ижевская государственная медицинская академия, Ижевский институт общественных технологий. Ученые хотели больше узнать о причинах высокой смертности мужчин трудоспособного возраста в России (не секрет, что этот показатель в последние два десятилетия у нас изменился драматически, см. рисунок 2) и в первую очередь о том, как влияет на смертность алкоголь. Сразу отметим, чтобы ижевцы не огорчались, а остальные россияне не слишком радовались: Ижевск был выбран именно как типичный небольшой российский город, так что результаты касаются всех нас.

2. В России продолжительность жизни в последние десятилетия не возросла и составляет менее 65 лет для мужчин, а в ряде стран Европы она растет каждый год примерно на 2 месяца (графики построены Евгением Андреевым, РЭШ, данные www.mortality.org/,www.euro.who.int/en/what-we-do/data-and-evidence/databases)

Невеселые результаты, демографические и биолого-медицинские, представлены в многочисленных публикациях, и мы не будем пересказывать их все. В целом ничего неожиданного. Специфические для России проблемы — спиртного пьют много, причем велика доля крепких напитков, употребляют суррогаты — непитьевые спиртосодержащие жидкости, от аптечных настоек и лосьонов до стеклоомывателей. Злоупотребление алкоголем было причиной четырех из десяти смертей мужчин в возрасте 25—54 года. Для Ижевска ежегодное число безвременных смертей в результате опасного злоупотребления алкоголем превышало 1500; в пересчете на все население России это около 170 тысяч смертей в год (http://demoscope. ru/weekly/2006/0241/analit06.php).

Но вернемся к конкретному исследованию — генетическому фактору. Для каждого образца крови определяли биохимические и иммунологические показатели, кроме того, участники исследования сообщали сведения об этнической принадлежности, уровне образования, а также о потреблении спиртного. Чтобы получить более точные данные, опрашивали также родственников. Исследователей интересовало как количество выпитого, так и опасные стили потребления алкоголя. Опасные стили — это не выпивание бутылки рома на подоконнике третьего этажа, а такие неромантичные жизненные события, как запои, питье суррогатов, потребление, пусть и нечастое, больших разовых доз алкоголя. Все эти формы пития очень опасны для здоровья.

Давая ответ о частоте употребления, участники выбирали один из вариантов: каждый или почти каждый день, один-два раза в неделю, три-четыре раза в неделю, от одного до трех раз в месяц, несколько раз в год, никогда или почти никогда. Понятно, что большинство россиян мерную посуду в застолье не использует, поэтому количество выпитого оценивали в бутылках или граммах. Естественно, просили указать, какие напитки потребляли, чтобы затем рассчитать объем чистого спирта, выпитого человеком в течение года. При расчетах использовали сведения с этикеток на бутылках в ижевских магазинах, а также данные лабораторных анализов. Установить точный состав суррогатов не представлялось возможным, поэтому для потребителей непитьевого алкоголя общее количество этанола не считали.

Все эти данные сопоставляли с результатами генетического исследования. Из образцов крови выделяли ДНК и определяли аллельные варианты: для алкогольдегидрогеназы ADH1B — замену нуклеотида, приводящую к замене в белке аргинина на гистидин, и для альдегиддегидрогеназы ALDH2 — замену глутаминовой кислоты на лизин. Второй вариант, как и это и свойственно российским популяциям, был очень редким (его обнаружили только у двух мужчин), и в дальнейшем его не рассматривали. Затем методами математической статистики выясняли, влияют ли генетика и уровень образования на стили употребления алкоголя и чье влияние сильнее.

Гены, образование и культура пития

Согласно данным опроса, ижевские мужчины выпивают в среднем 6765±364 граммов этанола в год, или, в пересчете на водку, 34 полулитровых бутылки. Рекордсмены достигли впечатляющего результата — 348 бутылок, однако были и совсем непьющие. Читатель при желании может сделать аналогичный приблизительный подсчет для себя и определить, по какую сторону от среднего показателя он находится.

На самом деле средняя цифра, вероятно, больше: даже из данных по официальным продажам алкогольных напитков расчеты дают более высокие значения. Экспертная же оценка потребления этанола средним российским мужчиной — вдвое выше. Причин этому может быть две. Во-первых, в исследовании участвовало сравнительно немного молодых людей — увы, основные потребители алкоголя именно они. Во-вторых, есть данные, что оценка по опросам у россиян может быть вдвое заниженной по сравнению с теми, которые получают, скрупулезно записывая количество выпитого. (См. об этом, например, письмо ведущего российского эксперта А.В.Немцова в журнал «Addiction», 2004, 99, 3, 386—387, doi: 10.1111/j.1360- 0443.2004.00651.x.) Может быть, участники опросов стесняются и сознательно преуменьшают свои достижения, может быть, не всё помнят...

Так или иначе, 14% мужчин в данной группе потребляют половину алкоголя, выпитого всеми участниками. Разброс велик (рис. 3), и было интересно проверить, в какой мере он определяется генетикой.

3 Распределение потребляемого алкоголя в исследуемой выборке между группами мужчин (децилями), ранжированными по количеству выпитого за год алкоголя. Непьющие и потребители суррогатов исключены

Частота гетерозиготных носителей аллеля ADH1B*48His среди участников составила 10,6%. Гомозиготных носителей «гистидинового» аллеля обнаружено не было. Влияние аллеля на склонность к выпивке проверяли двумя способами: оценивали его частоту в группах мужчин с различным уровнем потребления алкоголя и сравнивали, сколько пьют индивиды, имеющие «гистидиновый» аллель и не имеющие его, в различных возрастных группах.

Для первого исследования мужчин разделили на четыре группы: потребители суррогатов (30 человек), практически непьющие (83 человека), а остальных разделили пополам — на группы с более и менее высоким потреблением алкоголя. Сразу отметим, что все «непьющие», кроме трех человек, ранее выпивали, и, вероятно, многие из них перестали из-за проблем со здоровьем.

К

Таблица 1 Группы участников с различным уровнем потребления алкоголя

Результаты видны в таблице: доля носителей аллеля ADH1B*48His в менее пьющей группе 13,4%, в более пьющей — 8,7%. Различие налицо, хотя и не достигает статистически значимого уровня. Среди потребителей суррогатов был лишь один носитель аллеля (3,3%).

Различия по уровню образования — 33,6% в малопьющей группе и 22,3% — в много пьющей — оказались статистически значимыми. Интересно, что среди лиц, воздерживающихся от потребления алкоголя год или более, доля людей с высшим образованием — 9,6%, то есть меньше, чем в малопьющей. (Может быть, потому, что образованные люди не так злоупотребляют алкоголем и, соответственно, реже разрушают свое здоровье до такой степени, что доктор категорически запрещает пить?) Только один человек с высшим образованием пил суррогаты, что едва ли нуждается в комментариях.

4 Cреднегодовое потребление алкоголя в возрастных группах для носителей разных генотипов по полиморфизму ADH1B*Arg48His

Теперь посмотрим на потребление алкоголя у носителей «гистидинового» аллеля по сравнению с теми, у кого его нет, и в различных возрастных группах (рис. 4, таблица 2). Получается, что этот аллель снижает потребление алкоголя в среднем на 1749 г в год — 21,8%, двадцать бутылок вместо двадцати пяти! Суммарный эффект для всех возрастов близок к опубликованным данным для других популяций (например, для белых американцев 18%, для белых австралийцев 20—50%). У японцев все зависело от наличия гена «лизиновой» ALDH, той самой, которая так редко встречается у русских. При ней эффект достигал 48,1% без нее — 7,1, в среднем давал 33,4%.

Таблица 2 Сравнение среднегодового потребления алкоголя у индивидов с различными генотипами и уровнем образования. Абстиненты исключены, потребители суррогатов исключены

И еще интересный факт. Оценка на основе регрессионного анализа показала, что для индивида вклад аллеля ADH1B*48His в снижение уровня потребления алкоголя в 1,6 раз выше, чем влияние высшего образования. Участники эксперимента, имеющие высшее образование, выпили в среднем на 813 г меньше этанола по сравнению с менее образованными, а защитное действие «гистидинового» аллеля, как уже говорилось, составило 1749 г (потребители суррогатов и практически непьющие были исключены из расчетов). Но популяционном уровне, однако, эти факторы соизмеримы по величине — аллель, напомним еще раз, встречается реже, чем высшее образование.

5. Частота опасных стилей употребления алкоголя в зависимости от уровня образования и генотипа по полиморфному локусу ADH1B*Arg48His

Остается добавить, что среди 68 носителей аллеля ADH1B*48His ни один не имел запоев в год, предшествующий опросу, и лишь один (1,4%) потреблял суррогаты (рис. 5). Для тех, у кого этого аллеля нет, соответствующие цифры — 8,1% и 5,1%. Защита налицо. Что касается высшего образования, оно отвращает от потребления суррогатов (0,6 против 6%), а различие по частоте запоев не столь велико (4,1% против 10,5%). Суммарно, на уровне группы и «гистидиновый» аллель, и высшее образование дают примерно одинаковый эффект, хотя на уровне индивида «генетическая защита» проявляется ярче.

Итак...

...ни от образования, ни от генов не приходится ждать чудес.

Авторы статьи в «Acta Naturae» отмечают, что невыпитые 1769 г этанола в год — не так уж много. Ограничение продажи алкоголя во время «горбачевской» антиалкогольной кампании 80-х годов ХХ века снизило потребление этанола на 4—6 литров в год (1746 г — это 2,2 литра), даже с учетом нелегального промышленного и кустарного производства. Как ни печально, запретительные меры — самые действенные. (Другой вопрос, что потребление суррогатов тогда выросло, хотя и не перекрыло позитивный эффект от ограничения продаж…) Конечно, отсюда не следует, что гены, ограничивающие тягу к спиртному, а также их распространение в популяции, не надо изучать. Как минимум эта информация поможет оценить, насколько высоки риски как для индивида, так и для популяции.

В мае 2013 года вышла статья, в которой сравнивают состояние здоровья участников Ижевского эксперимента и мужчин из Белфаста (Ирландия) – некоторые граждане Великобритании иногда тоже злоупотребляют. Исследователи установили, что у сильно пьющих мужчин обеих стран повышен уровень нейроуретического пептида В-типа, маркера сердечной недостаточности. И по-видимому, сердечно-сосудистые заболевания, вызванные алкоголем, с атеросклерозом связаны в малой степени, особенно в России, - они развиваются по другому сценарию: алкоголь повреждает сердечную мышцу. Утешение слабое, скажет читатель. Но ведь полезно понимать, что пьющему гипертонику, может быть, вовсе и не надо назначать средства, снижающие холестерин, а нужно ему совсем другое лечение, и возможно, стоит начать с запрета на спиртное. Кстати, среди причин безвременных мужских смертей в России видное место занимают сердечно-сосудистые патологии, и статистика по этому показателю неплохо коррелирует со смертностью от алкогольных отравлений. Пора бы уже расстаться с мифом о пользе спиртного для сердца.

P.S. После ознакомления с этой статьей во время ее подготовки к публикации некоторые мужчины ограничили себя в потреблении спиртных напитков. Возможно, эффект является временным, к тому же наблюдался он в небольшой выборке, однако наблюдение согласуется с данными о воздействии образования на потребление спиртного.

Литература.

С.А.Боринская. А.А.Ким, А.В.Рубанович, Н.К.Янковский. Влияние аллелей гена ADH1B и уровня образования на характер потребления алкоголя у российских мужчин. «Acta Naturae», 2013, 5, 3 (18), 83-90

David A. Leon et al. Hazardous alcohol consumption is associated with increased levels of B-type natriuretic peptide: evidence from two population-based studies. «European Journal of Epidemiology», 2013, 28, 5, 393—404, doi: 10.1007/s10654-013-9808-9.