Змеи, экстремалы питания

 Змея — символ врачевания. Яд этих рептилий еще с древности пытаются использовать в качестве лекарств. Однако неядовитые змеи едва ли не полезнее для медицины, чем ядовитые: у них с современными людьми гораздо больше общего, чем можно подумать. Кстати, есть мнение, что на и эмблемах медицины запечатлена вовсе не ядовитая змея, а эскулапов полоз Zamenis longissimus, мирный обитатель храмов Асклепия.

Если не углубляться в подробности, про змей и так все всё знают. Это рептилии, они же пресмыкающиеся. У их предков когда-то были ноги, а у них самих конечностей нет, только вот у удавов, питонов, слепозмеек и некоторых других есть остатки таза. В целом скелет у змей странноват: много ребер, нет грудины, челюсти очень подвижные.

Живут змеи практически везде, за исключением совсем уж холодных местностей вроде Арктики и Антарктики. В основном они плотоядные. Жертву убивают укусом ядовитых зубов или удушением, у кого к чему способности. По сравнению с другими животными змеи особенно хорошо чувствуют тепло чужих тел, что помогает им охотиться.

Фото: D Coetzee / Flickr.com

Змеиные яды

Много написано о том, как обезопаситься от укуса гадюки, как отличить ее от ужа, как не потревожить и не спровоцировать нападение. Дают советы и тем, кого змея уже укусила: как минимизировать действие яда, куда обратиться и т. д. Яд гадюки для здорового взрослого не смертелен, хотя неприятностей может доставить немало. Однако есть у него и достоинства.

Обыкновенная гадюка Vipera berus и ее ближайшие родственники вырабатывают яд, состоящий, по сути, из смеси белков-ферментов. Это металлопротеиназы, фосфолипаза, фосфодиэстераза и некоторые другие. Действие яда гадюки обеспечивают в основном металлопротеиназы. Все вместе эти ферменты вызывают некроз тканей и свертывание крови.

Яды змей часто используют для приготовления противоядий к ним. Есть, конечно, и другие применения, но эффективность и безопасность большинства из них не подтверждена методами доказательной медицины. Тем не менее яд гадюк пытаются применять в фармакологии. Его разбавляют физиологическим раствором, заливают в ампулы и продают в виде различных лекарств с корнем «випер» в названии (от латинского названия гадюк). В инструкциях утверждается, что инъекции подобных препаратов помогают при мышечных болях и ревматизме. Однако, надо думать, побочных эффектов у них немало. К тому же производители признают, что и сами плохо понимают механизм работы гадючьего яда в данном случае. А это, увы, заставляет сомневаться в эффективности препаратов.

В Евразии — гадюки, в Северной Америке — гремучие змеи. Их яд в начале ХХ века хотели использовать в качестве лекарства от эпилепсии, но инициатива провалилась — скорее всего, к лучшему. Доктор Ральф Спенглер из Филадельфии узнал, что в техасской пустыне один мужчина был укушен гремучей змеей, после чего у него прекратились эпилептические припадки. Забавно, что Спенглеру хватило одного удачного случая (который он, судя по всему, даже не видел своими глазами), чтобы выдвинуть смелое предложение: лечить эпилепсию ядом гремучих змей. Его статью опубликовал журнал Американской медицинской ассоциации, не последнее среди специализированных медицинских изданий. По счастью, у филадельфийского доктора нашлось немало критиков, которые отметили, что один раз ничего не решает, зато как минимум аллергия от выделений гремучей змеи проявляется у всех пациентов (подробности в ретроспективной статье того же журнала: JAMA 2013, 309, 12, 1207, doi: 10.1001/jama.2012.145314),Так что дальше той статьи (ну, может, еще личной практики Спенглера) идея не пошла.

Куда более перспективны цитотоксические свойства змеиных ядов — их можно использовать для борьбы с раковыми клетками. Металлопротеиназы, фосфолипазы и прочие ферменты, полученные из токсинов змей, тестировали на культурах клеток и на лабораторных мышах (см., например, «BMC Cancer», 2012, 12, 228, doi: 10.1186/1471-2407-12-228, полный текст). Правда, во многих случаях побочные эффекты перевешивали полезные. Так было с токсином гладкого щитомордника Calloselasma rhodostoma («Cancer Research», 1976, 36, 10, 3584—3587, полный текст в PDF): оказалось, что он не только снижает объем опухоли, но и вызывает сильное слипание тромбоцитов.

И все же как минимум одно проверенное лекарство на основе змеиного яда есть. Это каптоприл, или капотен. Его действующее вещество было разработано на основе фермента из яда южноамериканской змеи жарараки Bothrops jararaca. Каптоприл подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента и тем самым блокирует переход ангиотензина I в ангиотензин II, в результате кровяное давление падает. Соответственно каптоприл используют при гипертензии.

Почки питона

Мы пока обсуждали змей, которые, строго говоря, подопытными не являлись. Теперь настал черед рассказать о настоящей лабораторной рептилии — темном тигровом питоне Python bivittatus. Его биомедицинская карьера началась пару десятков лет назад, а расцвета достигла в 2000-х годах, когда его начали исследовать в лаборатории Стивена Секора. Кстати, изучение безногих рептилий Секор начал с гремучих змей.

Казалось бы, кто из позвоночных меньше похож по образу жизни на человека, чем змея? Про отсутствие конечностей и странный скелет мы уже говорили. В отличие от человека тигровый питон не всеяден, да и пищу принимает намного реже среднестатистического Homo sapiens — всего раз в пару месяцев. И тем не менее сходство представителей нашего и питоньего видов — именно в рационе.

Об «эпидемии ожирения» среди людей сказано много. И ладно бы проблема была только в эстетике тела. Нездоровое обилие жировой ткани вызывает нежелательные изменения в самых разных органах, оно означает повышенную нагрузку на поджелудочную железу, почки, кровеносные сосуды. С ожирением коррелирует частота заболеваний сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета.

Скорее всего, лишний вес у нас появляется от обильного питания и недостатка движения. Так вот, тигровые питоны — идеальные кандидаты в жертвы ожирения. С точки зрения «человеческих» диетологов, режим питания темного тигрового питона максимально далек от здорового. Двигается он, прямо скажем, не очень активно (без ног сложно действовать по-другому), а ест редко, но основательно. За один присест тигровый питон поглощает десятки тысяч килокалорий. Шутка ли — съесть целую антилопу или свинью!

В течение двух-трех дней после сытного обеда скорость обмена веществ у тигрового питона увеличивается в 44 раза. Масса сердца, желудка, печени, почек и тонкого кишечника — органов, задействованных в пищеварении и распространении питательных веществ по телу, — может вырасти вдвое. Концентрация жирных кислот и триглицеридов в плазме крови увеличивается в 160 раз. При этом меняется экспрессия ряда генов, чьи продукты участвуют в метаболических путях, — mTOR, PPAR/LXR/RXR и NRF2 («BMC Genomics», 2017, 18, 1, 338, doi: 10.1186/s12864-017-3743-1, полный текст). Нечто подобное, хоть и не в таком масштабе, происходит с кровью человека, когда он плотно обедает фастфудом. А учитывая популярность снэков и прочего нездорового питания, выходит, что диета питона не так сильно отличается от нашей. Однако, насколько известно, метаболическим синдромом змеи не страдают. Тем интереснее узнать, как это получается.

Предварительные исследования показали, что в плазме крови темного тигрового питона после еды появляются соединения, активирующие бета-клетки и в то же время защищающие их от разрушения при обильном выделении инсулина и других гормонов («The FASEB Journal», 2014, 28, 1 Suppl. 1108.8). Притом эти вещества действуют не только на органы змей, но и в культурах бета-клеток человека и лабораторных грызунов. Было бы здорово выделить эти соединения и использовать их для профилактики диабета. Пока только понятно, что вещества, о которых идет речь, вряд ли окажутся пептидами или липидами.

Также кое-что известно о приспособлениях почек тигровых питонов к многократному ускорению метаболизма после еды («Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology», 2015, 188, 120—126). У этой змеи водородный показатель крови при приеме пищи существенно меняется в сторону щелочного. Чтобы быстро вернуть pH крови в норму, почки тигровых питонов активно перестраивают свою работу, направляя все усилия на снижение уровня HCO₃^—. Активируется АТФаза V-типа, обменивающая H⁺ на Ca²⁺, а также ряд белков подобного действия. К сожалению, пока непонятно, какие конкретно соединения, поступающие в почки питона, оказывают такой эффект.

Конечно, у тигровых питонов как лабораторных животных есть минусы. Один из них — низкая скорость размножения: если мыши плодятся раз в несколько месяцев, то питоны — раз в год. И чтобы стать взрослыми, им нужно в разы больше времени, чем грызунам. Тем не менее число коллективов, работающих с питонами, постепенно растет. К тому же недавно был расшифрован геном тигрового питона («Proceedings of the National Academy of Sciences USA», 2013, 110, 51, 20645—20650. doi: 10.1073/pnas.1314475110, полный текст). А это значит, что будет проще определить варианты генов, обеспечивающих органам змеи устойчивость к экстремальным перестройкам метаболизма.